脊髓电刺激（SCS）和脑深部电刺激（DBS）治疗意识障碍（DoC）的报道越来越多。然而，由于各种方法的局限性，目前还没有足够的证据来确定SCS和DBS对DoC的有效性和安全性。我们通过检索PubMed、EMBASE、Medline和Cochrane Library系统性地查阅相关文献，对SCS和DBS治疗DoC的安全性和有效性进行了系统综述。本研究纳入20项符合条件的研究，共608例患者。10项研究（共508例患者）报告了SCS对DoC的疗效，总体有效率约为37%。5项研究（共343例患者）报告了SCS治疗VS的疗效，有效率约为30%。3项研究（共53例患者）报告了SCS治疗MCS的疗效，有效率约为63%。5项研究（共92例患者）报告了DBS对DoC的疗效，总体有效率约为40%。4项研究（共63例患者）报告了DBS治疗VS的疗效，有效率约为26%。3项研究（共19例患者）报告了DBS治疗MCS的疗效，估计有效率为74%。SCS和DBS术后不良事件发生率分别为8.1%和18.2%。这些结果表明，SCS和DBS可以被认为是治疗DoC的合理方法，具有一定的有效性和安全性。

    意识障碍(DoC)包括昏迷、植物状态/无反应清醒综合征(VS/UWS)和最小意识状态(MCS)。据估计，VS或MCS的患病率为每10万居民0.2至3.4例。DoC的常见原因包括心脏骤停、创伤性脑损伤(TBI)、脑内出血和缺血性卒中。Jennet和Plum在1972年首次将VS描述为一种没有意识的清醒状态。2002年，Giacino等人提出了MCS的概念，其特征是不一致的，但清晰可辨的，意识的行为证据，可以区别于昏迷和VS存在的特定的行为特征。随后，Bruno等人提出将MCS细分为最小意识+(MCS+)和最小意识−(MCS−)。具体而言，MCS+的特征包括命令跟随、手势或语言的是否反应或可理解的语言化，而MCS-是存在以非反射动作为特征的最低水平的行为交互，如有害刺激的定向和追踪眼球运动。需要指出的是，昏迷连续阶段的下一个阶段是“脱离最小意识状态”，这不再被认为是DoC。

    DoC的治疗仍然是患者和医生面临的巨大挑战，近年来提出了多种治疗方法，包括药物治疗(如金刚烷胺、唑吡坦、巴氯芬)、经颅直流电刺激、侵入性神经调节等。基于其对神经系统的直接调节作用和在其他疾病中的安全应用，包括脊髓电刺激(SCS)和脑深部电刺激(DBS)在内的侵入性神经调节在DoC治疗中的价值越来越受到关注。Della Pepa等人在2013年系统性地回顾了SCS在VS中的作用。尽管总结的文献有限，但其结果仍显示了SCS治疗VS的潜在价值。随后，2019年，Rezaei Haddad等人对DBS治疗TBI导致的MCS的疗效进行了系统综述。虽然在综述中有7例患者受益于DBS，但该证据的说服力被少数异质患者大大削弱。

    受SCS和DBS治疗DoC的经验启发，我们也在使用SCS治疗DoC患者，并在之前的研究中发现部分患者出现积极改变。然而，由于缺乏大样本或对照研究、研究目的多样化、评估方法不一致等原因，尚缺乏足够的证据来确定DBS和SCS对VS和MCS的有效性和安全性。此外，DoC在6-12个月内或更长时间后自发恢复的可能性使得对治疗效果的解释更加困难。尽管如此，用SCS或DBS治疗DoC的兴趣和尝试正在兴起。考虑到近年来该领域的新进展，且尚无相关文献综述总结最新证据，本研究拟通过系统性回顾相关文献，用以阐明DBS和SCS治疗DoC的安全性和有效性。

检索结果

研究质量

    使用MINORS指南评估研究质量(表1)。所有研究都有明确的研究目的和根据研究目的选择的适当的结局指标。这些研究均未前瞻性地计算研究规模。

研究特点

    20项研究发表于1979年至2023年，涉及来自中国、日本、美国、法国、克罗地亚、意大利、荷兰、德国和俄罗斯的608例患者。

DBS相关特征

    9项研究(共98例患者)进行DBS治疗(表2)，其中7项研究(共35例患者)报告了每例患者的详细特征，因此我们将这35例病例合并为一个队列。35例患者的平均年龄为41±18.36岁(范围：15-75)，23例患者(65.7%)为男性。从DoC诊断到DBS治疗的中位持续时间为9个月(范围：1-252)，DBS治疗后中位随访时间为18个月(范围：2-60)。在Yamamoto等人报告的26例患者中，年龄18-75岁，病程4-8个月。Yang等人报告的37例患者中，年龄介乎26至60岁。8项研究(共61例患者)报告了每例患者的病因;脑外伤患者28例(45.9%)，脑缺氧患者13例(21.3%)，脑血管意外20例(32.8%)。6项(共60例患者)研究报告了患者DoC的状态；根据修订版昏迷恢复量表(CRS-R)，MCS患者18例(30.0%)，VS患者42例(70.0%)。在这9项研究中，有5项研究(共86例患者)将电极植入中央中核-束旁核复合体(CM-pf)，有1项研究(共5例患者)将电极植入内侧苍白球/丘脑前核( the anterior intralaminar region midway up the thalamus (central-anterior thalamus))。Yamamoto等人报告了2例患者(2.0%)，其靶点为中脑网状结构。Sturm等人报道了一名患者靶向左半球丘脑网状核。Adams等人报道了一例接受中央丘脑DBS植入的MCS患者。Magrassi等人报道了3例双侧丘脑电极植入。纳入研究的患者术前将接受包括MRI和CT在内的神经影像学检查，以设计手术路径。CM-Pf的解剖坐标为AC-PC连线中点(MP)后7.8-9.7mm，AC-PC线下0-2.8mm，旁开3.5-5.5mm。应用术后成像确定电极的位置。在纳入的研究中，未报告次优电极放置。

背侧丘脑核团模式图

脑结构模式图

SCS相关特征

    11项研究(共510例患者)接受了SCS治疗(表3)，其中235例患者(46.1%)的DoC病因为TBI，118例患者(23.1%)为脑缺氧，155例患者(30.4%)为脑血管疾病，2例患者(0.4%)为其他。从DoC诊断到SCS治疗的平均持续时间为1.3-9.6个月。9项研究(共490例患者)报告了DoC状态；根据CRS-R，MCS患者84例(17.1%)，VS患者406例(82.9%)。在6项研究中，181例患者将电极植入C2-C4水平。Gu等在30例DoC患者颈椎第二至第三节段植入刺激电极。Dang等人在53例患者的C2-C4水平和16例患者的C2-C3水平植入电极。在3项研究中应用了4触点刺激电极;在2项研究中应用了8触点刺激电极;在2项研究中使用16触点刺激电极(表3)。

程序设置

    Chudy等人DBS后3天使用单极刺激。电压范围为2.5-3.5V，频率为25Hz，脉宽为90μs。他们在白天每2小时进行30分钟的刺激。Yamamoto等人DBS后白天每2-3小时进行30分钟的双极刺激。刺激频率为25Hz，刺激强度取决于每个患者的反应，其略高于诱导唤醒反应的阈值。Lemaire等人在DBS后1个月进行单极刺激。电压范围为4.0-6.0V，频率为30Hz，脉宽为60μs。Shu等人在术后3天使用100Hz的频率和210μs的脉宽进行单极刺激。电压范围为2.5至3.5V。在白天期间，每30分钟施加刺激15分钟。

    在所有与SCS相关的研究中，刺激器都在白天打开。在3项研究中应用了15分钟开启和5分钟关闭的循环刺激模式。Yamamoto等人每30分钟施加刺激5分钟；Gu等人每1.5h进行刺激0.5h。Huang等人进行了15分钟开和5分钟关的短时程刺激，持续14天。用1.0-10V的电压和2.5-3.5mA的电流刺激颈椎后柱。频率范围为35-100Hz，脉宽范围为60-210μs。

SCS的疗效和安全性

    Matsui等人报告了2/8例DoC患者受益于SCS。Kanno等人根据行为反应、吞咽功能、语言表达、情绪反应和视觉反应，将DoC患者SCS后的治疗结果分类为极好、积极或无变化。他们报道了201例VS患者接受SCS治疗，其中109例患者获得了极好和积极结果。Liu等人报告了12例接受SCS和高压氧治疗的DoC患者。6例患者在SCS后1年脱离DoC。Yamamoto等人对31名DoC患者进行了SCS治疗，并参考Giacino等人提出的标准来定义脱离MCS。3例患者脱离VS，7例MCS患者获益。在Xu等人的研究中，根据CRS-R评估, 12例患者中有3例脱离DoC, 1例从VS恢复到MCS。Yang等人报告，根据CRS-R评分，79例患者中有15例脱离VS，31例MCS患者中有20例获益。Gu等将60例VS患者随机分为SCS治疗组和对照组，根据CRS-R评估，前组有7例患者脱离VS，后组仅1例脱离VS。Vorobyev等人对21例DoC患者进行SCS治疗，根据CRS-R评估，有8例患者意识得到改善。Huang等人对14例DoC患者进行了短时程SCS治疗。他们发现6例MCS患者获益，1例患者从VS转变为MCS。

    10项研究报告了SCS的疗效，共计508例患者，总有效率约为37%(95%CI 28-46%;图2(1))。SCS在DoC中的有效率为23-54%。5项研究(共343例患者)提供了SCS治疗VS的有效性信息，治疗VS的有效率约为30%(95%CI 11-50%;图2(2))。SCS治疗VS的有效率为14-54%。3项研究(共53例患者)提供了SCS治疗MCS的有效性信息，治疗MCS的有效率约为63%(95%CI 50-76%;图2(3))。SCS治疗MCS的有效率为50-70%。

图2(1):在DoC中检验SCS术后的总有效率的森林图

图2(2)：VS中SCS治疗后的有效率

图2(3)：SCS治疗MCS的有效率

    有4项研究(共148例患者)报告了SCS相关不良事件，Yang等人的研究中记录了12例患者的不良事件(8.1%)。12例患者中，4例出现胸壁皮下血肿或积液；3例患者出现切口裂开或创面愈合不良；1例患者因皮肤破裂需要取出植入物；4例患者出现呕吐或癫痫样行为，调整刺激参数后症状缓解。在Liu等人，Xu等人和Huang等人的研究中均未报道不良事件。

DBS的疗效和安全性

    为了量化DBS后VS或MCS症状的改善程度，纳入的研究中使用了各种临床症状量表。5项研究(共20例患者)报告了CRS-R的结果，中位CRS-R从5.0增加(范围:2.0-14)至6.5(范围:3.0-15.0)(P=0.483;图3(1))。Chudy等人通过昏迷/近昏迷(C/NC)量表评估了14名患者的治疗结果，C/NC量表中位数从3.1降低(范围:1.0-3.8)至2.1(范围:0.0-3.4)(P=0.026;图3(2))。Yamamoto等人报道的26例接受DBS治疗的患者中，8/21例VS患者随着交流能力的改善，脱离VS状态；5例MCS患者均达到脱离MCS状态。Yang等人报道DBS术后1年的总体改善率为32.4%。

    对DBS的总体有效率进行分析，有5项研究(共92名患者)报告了有效率，总体有效率约为40%(95%CI 30-49%;图2(4))。DBS治疗DoC的有效率为29-60%。4项研究(共63例患者)对DBS治疗VS的疗效进行分析，治疗VS的有效率约为26%(95%CI 5-47%;图2(5))。DBS治疗VS的有效率为8%-63%。3项研究(共19例患者)提供了DBS治疗MCS的有效性信息，治疗MCS的有效率约为74%(95%CI 55-94%;图2(6))。DBS治疗MCS的有效率为50%-77%。

图2(4)：DoC中DBS术后的总体有效率

图2(5)：VS中DBS术后有效率

图2(6)：MCS中DBS治疗后的有效率

    有3项研究(共22例患者）报告了DBS不良事件，4例患者(18.2%)记录了不良事件。Chudy等人报道了3例VS患者死于呼吸道感染、败血症和脑血管损伤；3例患者在DBS期间出现癫痫发作，经抗癫痫药物治疗症状得到控制。Magrassi等人报告了1例患者DBS术后脑实质内血肿，患者接受保守治疗。然而，患者在DBS术后17个月出现头皮感染，并移除设备。Lemaire等人的报告中未报道不良事件。

异质性和发表偏倚分析

    漏斗图和Egger检验没有显示15项研究发表偏倚的任何证据，详细信息在补充中显示。然而，我们无法检验5项研究的发表偏倚，因为没有足够的研究结果。

    本研究表明，30%的VS患者和63%的MCS患者受益于SCS。同时，26%的VS患者和74%的MCS患者受益于DBS。考虑到持续VS状态1个月以上被认为是慢性意识障碍，且DoC的治疗仍面临巨大的挑战，本研究总结的DBS和SCS治疗DoC的疗效似乎是令人鼓舞的。对于DBS和SCS的安全性，我们已经通过它们在其他疾病中的广泛应用而有所了解。在本研究中，使用SCS和DBS的患者的不良事件发生率分别为8.1%和18.2%，与之应用于运动障碍和精神疾病的不良事件发生率(7.2-31%)相似。这些结果表明，SCS和DBS可能是DoC有前景的治疗方式，具有相当的有效性和安全性。

    Kanno等人报道了10例在20世纪80年代接受SCS治疗的VS患者。他们发现4例患者临床改善良好，另外4例患者临床改善轻微。虽然这项研究的疗效评估方法还有待进一步讨论，但就当时的技术而言，结果是令人鼓舞的。此后，颈部SCS在DoC治疗中发挥了至关重要的作用。本研究结果表明，近1/3的VS患者和2/3的MCS患者可以从SCS中获益。虽然SCS的疗效可能因DoC的自发恢复而受到质疑，但越来越多的证据突出SCS的价值。此外，随着对SCS治疗机制的了解，对SCS的疗效也有了更大的信心。对于SCS的机制有几种可能的解释：(1)在动物和人身上的一系列实验表明，SCS能改善脑血流(CBF)。SCS能增强神经生理和脑电图模式，改善脑脊液中儿茶酚胺的代谢，增加脑血流量，有助于提高中枢神经系统的神经可塑性。(2)颈部SCS可能会干扰皮质丘脑回路，增强大脑皮层的这种特异性放电。(3)SCS可引起上肢肌肉抽搐，这可能有助于康复。更多的前瞻性临床研究将有助于全面了解SCS治疗DoC的疗效和机制。

    DBS应用于DoC的历史要早于SCS，最早可追溯到1968年。然而，与SCS相比，DBS治疗DoC的报道要少得多。基于本研究有限的结果，DBS似乎比SCS对DoC患者更有效，尤其是MCS患者。根据近50年来神经调节治疗DOC的经验，DBS的植入靶点集中在以CM-pf复合体为核心的中央丘脑区。CM-pf复合体起源于脑干并投射到大脑皮层，是广泛投射系统的一部分，如上行网状激活系统。电刺激CM-pf复合体可以调节或去同步EEG反应。理论上，DBS可上调未受损神经元的功能，使其适应损伤后的低放电状态。中央丘脑是意识整合的关键中心，持续刺激中央丘脑可以激活与意识增强相关的脑网络活动，促进意识的恢复。接受DBS治疗的患者似乎需要中脑网状结构、丘脑和皮层之间完整的回路，以允许调节整个大脑功能。例如，DoC采用CM-pf-DBS的前提条件是核的结构完整性。除丘脑外，其他核团也有报道。Galanda等报道了4例DoC患者，在小脑前叶内侧叶白质区域植入电极。他们发现3例患者脱离VS，1例患者脱离MCS。随着实验和临床研究的不断深入，未来有望探索更多潜在的治疗靶点。

小脑结构示意图

    总之，SCS和DBS治疗DoC的疗效令人满意。然而，应该承认的是，早期发表的几项研究的“临床改善”是高度主观的，缺乏科学严谨。本研究所纳入的研究大多数是近5年发表的，其治疗理念和疗效评价方法相似，我们的结果具有较高的可信度。

    有一种观点是，SCS的作用可能比DBS的作用小，我们的结果似乎也证实了这一假设；然而，Yamomota等认为MCS患者在SCS治疗后的运动功能恢复明显优于DBS治疗。这可能是因为SCS能引起肌肉抽搐，而DBS不能引起肌肉抽搐。有必要开展一项前瞻性随机对照研究，进一步探讨DBS和SCS治疗DoC的疗效。

    年龄、受伤原因和DoC持续时间等因素对长期DoC恢复的可能性有显著影响。一般来说，年轻患者的预后比老年患者好。伤后昏迷时间越长，预后越差。创伤性损伤患者预后优于非创伤性患者。缺氧可引起弥漫性脑损伤，但颅脑损伤通常是局部的。在不损害大的双半球和上升唤醒系统的前提下，特定脑回路的完整性似乎至关重要。SCS或DBS术后，MCS患者的预后优于VS患者。有研究认为，MCS患者仍存在全局连通性和重要回路，保留了更多的脑功能，这可能是SCS或DBS术后MCS患者恢复功能的基础。

    DoC中SCS和DBS的刺激参数没有一致性。Bai等报告称使用70Hz的SCS后delta内耦合显著降低，Yang等人认为70Hz是SCS治疗DoC的最有效频率。Yamamoto等人报道，与其他频率相比，5Hz的SCS能引起最明显和最强烈的肌肉抽搐。Haddad等人报道，DBS的刺激频率为25-100Hz。Lemaire等认为约40-50%的DoC患者对低频DBS有反应，低频DBS可增加氟代脱氧葡萄糖活性。此外，100Hz的DBS可改善或增加严重DoC患者的肌张力。Dang等认为100Hz的DBS可以增强大脑整体和局部区域的功能连通性。仍需对SCS和DBS治疗DoC的刺激参数进行前瞻性研究。

    DBS或SCS术后的并发症和死亡率发生风险相对较高。长期卧床的DoC患者手术休克后肺部感染、手术切口感染、下肢静脉血栓形成等并发症发生风险较高。DoC患者的围手术期管理需要更加谨慎。35%的研究(7/20)报告了是否存在不良事件。应该承认是，大多数研究没有报告不良事件的信息，这可能会降低安全性的可靠性。

    有关SCS和DBS治疗DoC的有效性和安全性的系统综述有限。首先，有几项研究是个案报道，这可能会影响研究质量，导致样本量有限。其次，各研究在刺激靶点、刺激方法、刺激参数、电极、治疗效果等方面的定义存在差异，研究结果存在混杂偏倚。此外，应考虑到一些研究的积极结果可能是由于自发的改善，而不是对SCS或DBS治疗的反应，这可能会影响研究的结果。另外，如结果所示，不同研究使用的评估量表和随访时间存在差异，这可能会影响结果的可靠性。最后，混杂因素的存在，如患者合并症和药物治疗，也可能影响结果。

    综上所述，SCS和DBS是治疗DoC的有希望的选择，具有满意的疗效和安全性。该领域的研究仍然有限，需要更多样本量更大、随访时间更长的研究来进一步确认SCS和DBS治疗DoC的有效性和安全性。