背景：神经病变是糖尿病最常见的并发症，表现形式多种多样，包括压迫、单神经病变或最常见的远端对称多神经病变。经典的“长袜”分布的疼痛性糖尿病神经病变（PDN）是一种全球患病率不断增加的疾病，标准药物治疗仅能提供适度缓解。鉴于其在其他难治性慢性神经性疼痛综合征中的疗效，神经调节提供了药物治疗的潜在替代方案。来自随机对照试验(rct)的高质量证据验证了两种不同原理的脊髓刺激（SCS）方案：（1）传统低频SCS（LF-SCS），其调节背柱中的轴突活动，并且是感觉异常依赖性的；（2）以10kHz输送的高频SCS（10kHz SCS），其靶向浅表背角中的神经元，并且是感觉异常非依赖性的。
方法：本文综述了已发表RCT以及探索神经调节治疗PDN的安全性和有效性的前瞻性研究中SCS的证据。
结果：两项随机对照试验分别入组了60例和36例PDN受试者，结果显示LF-SCS治疗可使日间疼痛减轻45%-55%，持续时间长达两年。一项在216例PDN受试者中测试10kHz SCS与传统医疗管理（CMM）的RCT显示，刺激6个月后平均疼痛缓解76%。这些研究均未显示在该患者人群中使用神经调节时出现非预期安全性问题。
结论：这些设计良好的随机对照试验解决了改进PDN治疗尚未满足的需求，并提供了关于SCS治疗的安全性、有效性和持久性的数据。
糖尿病是大众熟知的常见疾病，严重影响患者生命生活质量，伴有疼痛和非疼痛症状的糖尿病周围神经病变是最常见的并发症。疼痛性糖尿病性神经病变（PDN）发生在所有糖尿病患者的1/3至1/2中，且是远端对称性多发性神经病变，通常表现为刺痛/放射痛、袜状分布的灼痛，可能伴有或不伴有麻木。
与其他慢性神经性疼痛类似，PDN引起的疼痛难以控制。临床治疗指南推荐使用抗惊厥药物，如普瑞巴林和加巴喷丁，抗抑郁药物包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和三环抗抑郁药(TCAs)，非典型阿片类药物他喷他多和局部辣椒素。然而，它们的功效有限，并且副作用可能是不可耐受的。在最近的一篇综述中，Feldman及其同事为糖尿病神经病变研究发出了号角：需要有效，甚至可能预防糖尿病神经病变的疗法来治疗，以解决疾病日益加重的负担。
神经调节，包括脊髓刺激（SCS）、背根神经节（DRG）刺激和经皮神经电刺激（TENS），为管理PDN的疼痛症状提供了非药物替代方案，尤其是在对传统医疗管理（CMM）治疗无效的病例中。高频率10kHz SCS最近获得了美国FDA的批准，用于治疗PDN。已针对传统低频SCS（LF-SCS）和以10 kHz输送的高频SCS（10kHz SCS）进行了随机对照试验（RCT），为这些疗法的性能提供了高质量证据，并阐明了其在PDN治疗中的作用。以下综述提供了证据当前状态的详细概述。
传统LF-SCS的传输频率通常在40到60Hz之间，几十年来一直用于治疗慢性疼痛。传统LF-SCS会产生感觉异常，即“刺痛”或“针刺”感，由于疼痛缓解需要一致的感觉映射，因此需要调整刺激参数让感觉异常区域覆盖疼痛区域。LF-SCS已证实对神经性疼痛和下肢不可重建的外周缺血有疗效。在过去十年中，一些研究已经探索了LF-SCS在各种病因导致的神经性疼痛中的应用，特别是糖尿病神经病变引起的疼痛。
前瞻性研究
Pluijms等人在15例受试者中进行的一项单臂前瞻性研究报告了有11例（73%）测试刺激成功，成功标准为疼痛减轻≥50%或患者总体印象变化（PGIC）≥6分（7分制Likert量表）。这项研究显示，与基线相比，治疗12个月后白天和夜间疼痛评分均显著降低。在11例脉冲发生器（IPG）植入的受试者中，7例（64%）在白天有应答（疼痛缓解≥50%），3例（27%）在夜间有应答。EuroQol五维度问卷(EQ-5D-5L)评分无显著变化，该量表评估健康相关生活质量。睡眠质量显著改善(P= 0.04)，74%的参与者报告睡眠得到改善。唯一报道的不良事件(AE)是在长期随访中发生电极移位，需要调整刺激参数(表1)。
Tesfaye等人进行的另一项LF-SCS前瞻性研究纳入了10名男性，根据10cm视觉模拟量表（VAS），基线疼痛评分中位数为6.3cm。所有受试者均接受了SCS和假刺激试验，8例（80%）进行了IPG植入。研究结束时（中位刺激时间14个月），LF-SCS将VAS的峰值疼痛从8.1cm改善至2.0cm（P=0.03），6名（75%）受试者在末次随访时继续受益。并发症包括伤口感染、电极移位和1名受试者4个月后疗效丧失(表1)。在3.3年（n=6）和7.5年（n=4）随访时，记录到了余下有应答受试者的疼痛持续缓解。
最后，一项在11例难治性PDN受试者中进行的LF-SCS小型前瞻性研究报告示，9例（82%）疼痛显著缓解并植入IPG，6例（67%）治疗6个月后仍有应答。手术修正成功解决了两例电极和延长导线连接不良的病例，感染也得到了解决。
一项小型前瞻性研究在12名已成功使用LF-SCS的PDN受试者中测试了另一种刺激模式，即Burst SCS，测试持续2周。Burst SCS输送由静止间隔分隔的脉冲群。患者平均使用LF-SCS刺激1.8年，疼痛评分从7.0cm降至2.8cm。两周的Burst SCS刺激进一步将平均疼痛评分降低至1.6cm。接受爆发刺激（Burst SCS）的参与者报告的不良事件包括头痛、头晕和“腿重”感。几名受试者称，尽管尝试将振幅设置为低于感觉阈值，但当他们躺着时，仍能感觉到爆发刺激引起的感觉异常。
De Vos等人研究
既往单臂研究初步明确了LF-SCS的有效性数据，需要进一步进行证据等级更高的RCT研究。de Vos等人进行的多中心、开放标签研究是首批应用LF-SCS治疗PDN的随机对照试验（RCT）之一，纳入60名患者，他们有至少一年且VAS平均疼痛评分为5cm的难治性症状。受试者以2：1比例随机接受最佳药物治疗（BMT）+LF-SCS治疗或单独BMT治疗，40名受试者中有37名（92%）测试刺激有成功应答。36例接受SCS治疗的受试者和18例对照受试者的6个月研究结果示，LF-SCS组的疼痛评分降低了55%，而对照组受试者的平均疼痛没有降低（表2）。随访6个月，SCS组的有效率为69%（25/36），而对照组的有效率为6%（1/18）。
生活质量评估结果显示，SCS组EQ-5D-5L评分改善，对照组恶化。SCS组干预6个月后，麦吉尔疼痛生活质量问卷(MPQ-QoL)平均得分从16分下降到8分，表明疼痛对日常活动和睡眠的干扰减少，与对照组的平均得分从15分下降到14分有显著差异(P<0.001)。两组中约70%的人在基线时报告了睡眠问题，干预6个月后，SCS组中30%的人和对照组中65%的人仍然存在睡眠障碍。报告了多起与设备植入和刺激相关的不良事件，详见表1。与植入手术相关的不良事件包括：植入式脉冲发生器（IPG）疼痛（2例）、电极导线移位、测试刺激期间感觉异常与疼痛区域重叠不完全导致另外植入电极（2例），以及测试刺激期间感染（1例），该事件已成功解决，随后进行了IPG植入。SCS患者中未报告神经功能改善。
Slangen等人研究和van Beek等人研究
另一项RCT在36例中重度PDN患者中应用LF-SCS治疗，这些患者至少保守治疗1年且治疗无效，且根据数值评定量表(NRS)，白天或夜间的平均疼痛评分≥5(总分10分)。在22例被分配接受SCS治疗的受试者中，17例（77%）测试成功并进行了IPG植入。干预6个月后，SCS组日间疼痛NRS评分下降3.1分，但BMT组没有变化(P<0.001)，相应的SCS组夜间疼痛评分下降2.4分，BMT组下降0.9分(P<0.003)。SCS组患者随访6个月时日间有效率（疼痛缓解≥50%）为9/16（56%），而BMT组为0/14（0%）（P<0.001;表2）；SCS组夜间有效率为8/16（50%），BMT组为1/14（7%）（P<0.05）。末次随访时，16例接受SCS治疗并随访6个月的受试者中有12例（75%）报告PGIC疼痛评分≥6，证明有“很大”或“非常大”改善，而BMT组受试者均无改善（P<0.001）。
研究人员发现PGIC-睡眠量表有显著差异（P<0.05）;然而，SCS治疗并没有改善健康相关生活质量结果，因为SF-36评分，睡眠量表(MOS-SS)，和ED-5D-5L量表未显示组间存在差异。2例受试者报告了严重不良事件（SAE）。1例受试者在尝试植入电极进行测试刺激后出现硬膜下血肿，随后死亡，而另一例受试者在植入6周后发生了SCS系统感染，需要移除设备(表1)。
在24个月的LF-SCS刺激后，日间(-3.3;P<0.001)和夜间(-3.2;P<0.001)NRS疼痛评分显著低于基线。日间有效率为53%，夜间有效率为40%（表2），与6个月有效率一致。2名受试者在24个月时需要更换IPG，4名受试者进行了电极导线翻修。作者在研究中未报告神经功能的任何变化。
最近，Slangen等人的RCT研究(n=33)与Pluijms等人的单臂试点研究(n=15)的受试者的5年随访研究结果已经公布。48名受试者中有40人接受了IPG植入，22名受试者有5年的随访数据。平均疼痛评分(NRS)显著低于基线水平(-2.4分/日间;-2.1分/夜间)，与12个月的随访结果无显著差异。随访5年的日间有效率为36%（8/22），低于1年随访时的42%（15/36）；而5年夜间有效率为32%，低于1年随访时的36%。5年随访结果还显示，6名受试者因疗效丧失而移除设备，7名需要电极导线翻修或更换，13名至少更换了一次电池（IPG），如表1所示。这些长期数据表明，LF-SCS对部分患者可持续有效至少5年，但需要再次手术的设备移除、IPG更换和电极导线翻修影响了相当大比例的受试者。
最近发表了关于在PDN引起慢性疼痛的受试者中使用10 kHz SCS的高质量RCT证据。该研究结果值得关注，因为10 kHz SCS是唯一一种不依赖于感觉异常的神经调节模式，这消除了与感觉异常相关的不适问题。此外，在一项头对头研究中，10kHz SCS对背部和腿部疼痛的缓解效果已被证明优于LF-SCS。10kHz SCS的前瞻性研究显示了10kHz SCS两年及以上的长期有效性，此外还减少了阿片类药物摄入，这在阿片类药物危机背景下是一个特别重要的优势。最后，10kHz SCS对多种类型疼痛的有效性已得到证实，包括哪些有神经病变成分的疼痛，使其成为一种有前景的PDN治疗方法。
Galan等人的研究
一项小型前瞻性观察性研究评估了10kHz SCS对周围多发性神经病变的治疗效果，纳入了多种病因的受试者，其中包括9例PDN患者。对PDN受试者的事后分析表明，10kHz SCS不仅能有效缓解该样本中PDN引起的疼痛，而且还能改善神经功能，迄今为止，其他任何神经调节治疗均未报告这一情况。在本研究的9例PDN受试者中，有1例SAE与研究治疗相关，即植入部位裂开，以及2例研究相关AEs，肢体疼痛和植入部位血肿，所有不良事件均已得到了解决。
Petersen等人研究（SENZA-PDN研究）
虽然10kHz SCS的初步研究很有希望，但样本量小，难以得出有效结论。目前正在进行的一项大型精心设计的RCT研究将进一步确定10kHz SCS治疗的有效性。SENZA-PDN研究(NCT03228420)是一项前瞻性、多中心、开放标签的随机对照试验，随访24个月，比较10kHz SCS和CMM的安全性和有效性。该研究将216名参与者平均随机分配到两个治疗组中，这是迄今为止最大的相关RCT研究。受试者PDN病程至少1年，下肢疼痛强度≥5cm（VAS总分10cm），加巴喷丁或普瑞巴林和至少一种其他类型镇痛药治疗无效。
10kHz SCS组的平均VAS评分从基线时的7.6cm下降到6个月时的1.7cm，相当于疼痛缓解78%，如表2所示。相比之下，CMM组的平均疼痛评分从基线时的7.0cm降至6个月时的6.9cm，且该变化无统计学意义。此外，干预6个月后，48例CMM组受试者（52%）和2例SCS组受试者（2%）的疼痛加重。10kHz SCS组的有效率（即疼痛缓解≥50%患者比例；85%）显著高于CMM治疗组(5%;P<0.001)。疼痛缓解率(定义为连续至少6个月VAS小于或等于3cm)在治疗组之间也有显著差异，10kHz SCS组为60%，CMM组为1%(P<0.001)。
使用Douleur神经病变4（DN4）问卷的基线平均得分来评估研究参与者疼痛的神经性，得分高于阈值3的评分与临床确诊的PDN一致。10kHz SCS组的平均DN4从基线时的6.5下降到6个月随访时的3.5，在此期间，DN4得分为3分或以上的受试者比例下降了34.5%。相比之下，对照组的平均DN4评分从基线时的6.4增加至6个月时的6.6，但无统计学差异，DN4≥3的对照受试者比例下降了1.1%。
SENZA-PDN RCT评估患者的神经功能，包括基线和每次随访时的感觉、运动和反射测试。6个月时，CMM组的3名受试者（3%）和10kHz SCS组的52名受试者（62%）至少在一种功能类别中表现出较基线的神经功能改善，而在任何类别中均无恶化(P<0.001)。改善主要体现在感觉功能的改善。相比之下，与基线相比，CMM组的17名受试者(19%)和10kHz SCS组的5名受试者(6%)在至少一个类别中有临床意义的恶化，而其他类别中没有任何同步改善。
SENZA-PDN研究包括几项与健康相关的生活质量评估，包括糖尿病生活质量(DQOL)、EQ-5D-5L和疼痛与睡眠问卷(PSQ-3)。CMM组EQ-5D-5L(用于评估一般健康相关生活质量)的平均得分无显著变化，但在10kHz SCS组中提高了0.129，这两者均具有统计学意义，是最小重要临床差异0.03至0.05的2-4倍。同样，CMM组中疼痛导致的睡眠障碍增加了5.3%，而10kHz SCS组中减少了61.9%。10kHz SCS组未报道与刺激相关的AEs。在10kHz SCS组中，90名受试者中有2人(2%)需要移除设备，5人(5.6%)经历了与伤口愈合相关的AEs，包括伤口裂开(2)、愈合受损(1)和感染(3)。
疼痛性糖尿病神经病变，像其他神经性疼痛疾病一样难以治疗，导致推荐的药物治疗对大量患者没有充分的疗效。在过去十年中，推荐的治疗方法基本上没有改变。患者不仅继续遭受疼痛的折磨，还遭受了抑郁、焦虑、生活质量下降、就业中断和睡眠剥夺。对这些患者来说，有大量的治疗需求未被满足，神经调节可能帮助满足这种需求。最高质量的证据来自纳入PDN受试者的随机对照试验，其中一些对常规LF-SCS和高频10kHz SCS的研究已发表。
数十年来，LF-SCS一直用于治疗各种慢性疼痛疾病，并有高质量证据支持其用于治疗PDN。早在20世纪90年代，LF-SCS首次被证明对周围神经病变有效，现在的证据包括两项RCT研究，其中一项对一组患者进行了5年的随访。治疗效果的丧失是LF-SCS治疗设备移除的最常见原因，对疗法产生耐受性是传统SCS的主要局限性之一，即随着时间推移，LF-SCS治疗效果逐渐丧失。现有PDN中的研究也证实了LF-SCS产生耐受性这一观点。
目前正在进行的SENZA-PDN研究显示，与LF-SCS相比，治疗6个月后的结果有所改善，包括疼痛缓解至少50%的患者比例更高，疼痛评分降幅更大（图1）。这项精心设计的研究具有大样本量、长期随访和神经功能监测的优势。此外，由医生和医学监查员组成的独立小组审查了每名受试者，以提供监督并最大限度地选择适当的患者。
10kHz SCS治疗慢性难治性疼痛已被证明在多种情况下是有效和持久的。SENZA-PDN研究将有24个月的随访数据，以评价长期疼痛缓解和6个月时报告的神经功能改善的持久性。神经功能的改善，包括反射和感觉功能，是一个引人注目的发现，尚未有其他治疗PDN的疗法有过报道，无论是药物或神经调节。生活质量的结果，包括EQ-5D-5L和睡眠障碍，也通过6个月的10kHz SCS治疗得到改善，并将与过去LF-SCS的研究进行直接比较。最后，将在SENZA-PDN研究中评估药物使用情况，以确定该患者群体是否会从其他多项研究（包括SENZA-RCT、前瞻性研究和真实世界研究）中报告的10kHz SCS的阿片类药物节省效应中获益。
尽管PDN的疾病负担很重，但由于对这种疾病的了解不完全，制药公司已减少了该领域的研究和临床试验。与全身作用的药物相比，靶向脊髓背角是治疗神经性疼痛的更有效部位，全身性药物对参与疼痛处理的前脑网络的作用可能导致认知、情绪和其他边缘功能的不良副作用。最近的研究表明，SCS手术可安全用于糖尿病患者，不会增加伤口愈合并发症的风险。
替代的神经调节策略已经被提出作为潜在的研究途径，包括周围神经刺激和DRG刺激。鉴于PDN的弥散性，确定周围神经刺激的最佳靶点是一个挑战。尽管缺乏严格的研究，但几个小型回顾性的病例系列研究表明了DRG刺激对PDN患者的有效性。考虑将DRG刺激作为PDN的治疗方法存在潜在的缺点，包括使用依赖于感觉异常的方法和可能的更长时间的设备植入过程。有高质量的证据表明，DRG刺激可治疗复杂性区域疼痛综合征（CRPS），另一种类型的神经性疼痛；然而，CRPS的病理机制与PDN不同，目前尚不清楚是否能在PDN群体中取得类似的结果。背根神经节提供的定向刺激更适合于单神经病变而不是弥漫性多神经病变，并且需要在双侧放置多个电极来解决PDN，这进一步增加了植入手术的时间和患者的伴随风险。
目前对PDN安全有效治疗的大量需求尚未得到满足。许多PDN患者不能从目前使用的药物治疗中获益，他们是神经调节治疗的候选者。传统LF-SCS和高频10kHz SCS得到了来自随机对照试验和前瞻性研究的高质量证据的支持。高频10kHz SCS比LF-SCS有几个优势，包括更大的疼痛缓解，更高比例的患者获得治疗成功，无感觉异常，和可能对神经功能的改善。SCS这种神经调节疗法，特别是10kHz的SCS，为改善PDN患者的生活提供了一条新途径。
