引言 据估计，约70%的直肠癌患者在接受手术后会出现低位前切除术综合征(LARS)。在过去的几十年里，骶神经调节(SNM)被广泛应用于治疗药物难治性泌尿功能障碍和大便失禁。该技术在LARS中的应用已经进行了研究，并取得了良好的效果。本文的目的是对现有文献进行系统综述和荟萃分析，并评估SNM治疗LARS患者的成功率。

方法 在Cochrane Library、EMBASE、PubMed和SciELO等国际健康相关数据库中进行了系统检索。对出版年份或语言没有任何限制。检索的文章根据既定的纳入标准进行筛选和选择。收集和处理每篇纳入文章的数据项，并根据PRISMA指南进行荟萃分析。主要结局是SNM二期转化的数量。次要结局包括排便习惯的改变、便失禁评分、生活质量评分、肛门直肠测压数据和并发症。

结果 共纳入18项研究，164名患者接受经皮神经评估(PNE)测试，91%的患者测试成功。在治疗性SNM随访期间，一些设备被移除。永久植入后，SNM最终临床有效率为77%。其他结局，如大便失禁发作的频次，大便失禁评分，生活质量评分均在SNM术后得到了改善。荟萃分析显示失禁发作次数减少10.11次/周；Wexner评分降低9.86分，生活质量提高1.56分(汇总估计)。肛门直肠测压变化不一致。局部感染是最常见的术后并发症，其次是疼痛、设备问题、疗效丧失和血肿。

讨论/结论 这是关于LARS患者使用SNM的最大的系统综述和荟萃分析。研究结果支持现有证据，即骶神经调节可有效治疗LARS，显著改善总体大便失禁发作和患者的生活质量。

    结直肠癌在全球男性和女性人群中都是第三大常见癌症。由于约90%接受手术治疗的患者排便习惯会发生变化，从排便频率增加到完全排便失禁和其他严重的排便功能障碍，功能结果和患者的生活质量正变得越来越令人担忧。

    术后出现的各种症状，如排便频率增加、反复排便疼痛、排空困难、大便失禁、大便急迫或污染，导致厕所依赖或影响心理/情绪健康、社会活动和个人关系，被称为低位前切除综合征（LARS），这些功能障碍的确切病因尚不清楚。尽管随着LARS评分的发展，预计50%的患者术后会出现严重症状（严重LARS），但由于症状种类繁多且诊断困难，难以估计其患病率。一些公认的危险因素包括放疗、化疗、肿瘤到肛门边缘的距离、全直肠系膜切除、局部去神经支配、纤维化、吻合口漏和回肠分流造口术。

    由于这种病理是多因素的，并且尚未完全了解，LARS的治疗主要是对症治疗，控制疾病症状，目前还没有标准化的治疗方案，甚至没有金标准的方法。

    近期研究试图对LARS的治疗方案进行评估，主要基于治疗大便失禁的经验，如盆底康复、经肛门冲洗、5-HT3拮抗剂、益生菌、经皮胫神经刺激和骶神经调节(SNM)。SNM于1994年首次用于治疗大便失禁。正如Matzel所描述的，它包括在成功的筛选阶段后植入神经刺激装置和电极，如果临床有益，则具有很高的预测价值。多项研究已证明其对(各种病因的)大便失禁的有效性，失禁症状改善约80%。因此，对其在LARS中的应用进行了探讨。

    目前有两篇已发表的关于SNM在LARS中使用的系统综述和荟萃分析，支持SNM可能提供症状获益的证据，并应考虑在药物难治性LARS患者中使用SNM，尽管还需要更多的研究。在上篇文献综述三年后，作者认为有必要重新讨论这个话题。本研究的目的是回顾目前的文献；评估SNM在LARS患者中的治疗成功率，包括肠道日记、大便失禁评分、若干生活质量评分（包括LARS评分等）和肛门直肠生理学的变化；更好地理解SNM在LARS患者的治疗整体框架中的作用。

研究选择

    从四个不同数据库（Cochrane Library，EMBASE: Excerpta Medica Database，MEDLINE/PubMed and SciELO）中共筛选并最终纳入文献12篇，从先前确定的出版物的参考文献列表中又纳入6篇文献，共计纳入18项研究。

研究特点

    纳入的研究发表于2002年至2020年，共涉及164名患者。6项研究（33%）为前瞻性研究，5项（28%）为多中心研究。样本量从1到25例不等（中位数9例）。中位年龄为64.25岁，57%为男性。

    在81%的患者中，切除手术的指征是结直肠肿瘤。所有的患者经手术治愈，随访期间没有复发迹象，19%的患者是良性。

表2：研究特征（人口统计学数据）

主要结局

    主要结局是临床获益的SNM永久植入患者量。

    在纳入的研究中，行SNM治疗测试的患者总数为164例；其中91%（n=149）的患者测试刺激有效，并进行永久植入。测试刺激的有效标准因不同作者而异。一些只考虑了主观临床感觉的改善，而另一些认为LARS症状减少需要至少50%或70%（表3）。

    在随访期间，由于局部并发症（n=26）或疗效丧失（n=7），一些SNM植入物不得不被移除。SNM长期有效率为77%（n=115）（表3）。

表3：研究特征（SNM数据）

次要结局

 肠道日记

    共有9项研究（涉及49例患者）报告了肠道日志的结局，包括失禁发作频次、排便频次、失禁发作总次数、每周受大便失禁影响的天数和其他症状（如大便急迫、污染和零散排便）。

    骶神经调节后，大多数肠道日记/失禁发作的结局指标均降低。例外情况包括Ratto等人报道的1例患者和Jarret等人报道的另一例患者，尽管他们肠道日记记录的大便失禁总发作次数有所减少，但他们没有感觉到显著变化，以及Holzer等人报道的第三人，该患者持续反复出现大便急迫问题以及大便失禁发作。

    基于共同效应荟萃分析(图2)，在永久植入后，大便失禁发作次数/周的综合估计平均降低10.11次（95%CI 8.27-11.96）;研究间未发现异质性（τ2=0；I2=90%；p=0.88）。

 Wexner评分

    共有16项研究评估了124例患者在永久植入前后的Wexner评分(表S6)。结果显示，所有研究的评分都有所提高。

    Mizrahi等人发现良性疾病切除后患者Wexner评分的降低更为显著。Enomoto等人尽管描述了永久性植入后Wexner评分的整体改善，但未发现统计学差异。其他所有研究均显示永久SNM植入后随访期间Wexner评分显著下降。

    基于随机效应模型(图3)，SNM后Wexner评分的综合分数下降约为9.86（95%CI 6.69-13.03）。Wexner评分各研究间存在显著异质性（τ2=13.969;I2=90%，p<0.01）。

 LARS评分

    共6项研究，涉及66例患者，对LARS评分进行分析，所有研究均报告骶神经调节后LARS的所有症状均有显著改善。

    Eftaiha等人发现这种改善在大便成形和急迫症状方面更为显著。

    由于纳入研究数据不足，未进行荟萃分析（表S7）。

 FIQL评分

    在7项研究中分析了FIQL评分，共涉及32例患者。结果显示，SNM永久植入后，所有的四个类别(生活方式；应对；抑郁；尴尬)均有改善。

    Mege等人发现所有方面都有改善的倾向，但没有统计学意义；Enomoto等人发现除了抑郁/自我感觉外，其他方面都有显著改善。其他研究均显示，与基线值相比，所有类别都有显著改善。

    由于纳入研究数据不足，未进行荟萃分析（表S8）。

 生活质量评分

    进一步评分评估SNM在生活质量方面的疗效。

    两项研究分析了SF-36评分。Ratto等人在75%的患者中发现了显著改善（尽管其他患者也报告了生活质量的主观改善），Jarrett等人报告了除“身体疼痛”外的所有子集的改善。

    Schwandner发现EQ-5D的结果有显著改善——包括通用评分和视觉模拟量表（VAS）。Croese等人证实，在永久SNM植入后的长期随访中，生活质量模拟量表的中位数增加了80%。

    基于共同效应荟萃分析——如上所述，为了分析SNM永久植入后的生活质量数据，我们使用变量LARS评分、FIQL评分和SF-36评分计算标准化均数差值——骶神经调节后生活质量增加的综合估计值为1.56（95%CI 1.01-2.12）（图4）。研究间未发现异质性（τ2=0；I2=0%，p=0.68）。

 肛门直肠测压结果

    在7项研究中评估了肛门直肠功能。测压结果不一致。

    Matzel等人观察到横纹肛门括约肌功能（挤压压力）改善，但静息压力(肛门内括约肌)、初感觉阈值、急迫感、最大耐受容积及顺应性未受影响。Ratto等人也发现了压力测量参数和临床结果之间的相关性(挤压和静息压力以及新直肠感觉的变化)。de Miguel等发现80%的患者最大静息压力和挤压压力得到改善。Schwandner还发现，与基线值相比，SNM后最大静息压和挤压压力值有所增加，尽管没有达到统计学意义，且与临床结果无关。

    Holzer等人评估了7例患者在永久SNM植入前后的静息压、挤压压力、功能性肛管长度、阈值感觉、急迫感和最大耐受容积，结果无统计学意义（p>0.01）。

    Jarrett等人没有足够的结果来找到有意义的数据，Moya等人发现压力测量结果没有统计学差异。

    由于纳入研究数据不足，未进行荟萃分析（表S12-22）。

 泌尿系统症状

    Ratto等、Ratto等和Mege等人的研究证实了伴有尿失禁的患者在SNM治疗后症状得到改善，包括1例未能实现肛门直肠功能临床获益的患者。

    由于纳入研究数据不足，未进行荟萃分析。

 性功能

    de Miguel等人证实，一名伴有勃起功能障碍的患者在SNM治疗后有改善。

    由于纳入研究数据不足，未进行荟萃分析。

 并发症

    14项研究报告了术后并发症(表3)。局部感染最常见（n=9），其次是疼痛（n=8）、设备问题（n=8）、疗效丧失（n=7）和血肿（n=1）。

    随访期间，17个神经刺激器需要更换，15个需要永久移除（7个是由于疗效丧失，其余是由于局部并发症，见表4）。另外两个装置由于患者癌症进展和需要转移造口被移除。没有人由于IPG电池耗尽要求更换电池。

    研究已经证明SNM在不同病因导致的大便失禁中的成功应用，包括神经功能障碍、产科创伤、肛门括约肌缺损和先天性肛门直肠畸形。很少有关于SNM在LARS中的使用报道。尽管如此，根据现有知识，对药物治疗无效的患者应用SNM治疗似乎是合理的尝试，因为这种疗法的侵袭性低、手术风险低、并发症发生率低，特别是其测试刺激阶段（周围神经评估（PNE））具有很高的预测价值。

    此前有两篇关于SNM治疗LARS的荟萃分析，但存在样本量小，随访时间短等局限性，且最近一篇发表已有3年多，因此，本研究旨在重新对该话题进行分析。我们纳入了2020年之后发表且此前未有人分析过的的三篇研究，这三篇研究共计60例患者，中位随访时间＞12个月，较之前研究规模更大、随访观察期更长。

    本综述中共164例患者接受测试刺激，91%的患者（n=149）测试成功并行SNM永久植入。其中77%的患者（n=115）被证明有长期临床获益（随访时间长达92个月）。本综述结果和既往研究（LARS及其他原因导致的大便失禁研究）结果一致。

    测试刺激的高成功率（91%）可能是由于该疗法是患者最后的治疗手段，此前他们生活质量非常差，任何临床获益都会对患者产生极大影响，也因此可能会表现为初始阶段的临床获益最大化。

    本研究显示，SNM治疗后LARS患者肠道日记有显著改善，失禁发作总次数减少，生活质量显著提高，Wexner评分显著改善。但由于Wexner评分在研究间存在一定的异质性，因此应谨慎解释。此前两篇相关荟萃分析，Huang等人发现SNM后LARS有显著改善，平均Wexner评分和LARS评分分别下降11.2分（95%CI=9.4-13.1）和17.9分（95%CI=10.2-25.6）；Ram等人发现在一小部分纳入患者中，Wexner评分（10.78分，95%CI(8.55-13.02)，p<0.0001）和生活质量评分有所改善。

    肛门直肠测压结果、泌尿系统症状、性功能等结局指标由于纳入研究数据不足，无法进行荟萃分析。

    肛门直肠测压的变化不一致。仅Matzel等人和Ratto等人的研究观察到肛门直肠测压与临床结果间存在相关性。这些肛门直肠功能的改变可能与刺激到横纹括约肌功能有关，并通过骶神经反射弧进一步调节直肠的顺应性和收缩性，以及肛门的敏感性和运动性。此前Ram等人荟萃分析了肛门直肠测压参数，如最大静息压、最大挤压压和最大耐受容积，并得出结论，SNM后这些参数也得到改善（p<0.05）。

    结直肠术后低位前切除综合征患者排尿功能障碍的患病率约为15-25%。Ratto等人、Moya等人和Mege等人的研究表明该类患者行SNM治疗后症状改善，进一步支持SNM治疗排尿功能障碍疾病。与LARS的其他治疗相比，SNM可为术后并发排尿功能障碍的患者提供额外的益处。然而，需要更多的研究来评估泌尿合并肠道功能障碍患者应用SNM的疗效和安全性。

    SNM对伴有勃起功能障碍的LARS患者的积极影响证据极少，仅个案报道。

    对生活质量的评估，由于不同研究中应用的评估方法及结局指标不同，不适合荟萃分析。为克服这种限制，作者应用统计学方法来计算标准化效应度量，即3种不同生活质量评分（LARS评分、FIQL评分和SF-36评分）的标准化平均差异，以便能够进行荟萃分析。根据以上方法共纳入5篇研究进行分析，研究发现接受SNM治疗的LARS患者的生活质量有显著改善（τ2=0; I2=0%，p<0.68）。

    关于可能影响SNM成功的因素。既往研究表明，当应用于不同原因导致的大便失禁时，SNM治疗结果不受患者性别、年龄、体重指数、严重程度或症状持续时间的影响。测试刺激阶段较低的运动反应阈值与良好结局有关。肛门括约肌缺损曾被认为有更大的治疗失败风险；然而，在中期随访中，前者和肛门括约肌完整的患者之间没有差异。反复需要测试刺激与较差结局相关。限定在LARS人群的特定条件下，作者只发现一篇论文表明，超低位吻合的患者和接受过放化疗的患者的结局似乎不太有利。

    总之，目前使用SNM治疗直肠切除术后功能性疾病的结果是有希望的，并进一步支持SNM治疗LARS，特别是在既往药物治疗失败的患者以及伴随泌尿功能疾病的患者中。