• 脊髓刺激（SCS）具有减少多发性硬化（MS）诱导的痉挛的潜力。

• SCS治疗MS的文献结局存在很大差异。

• SCS可缓解MS诱发的难治性痉挛。

    多发性硬化症(MS)是一种慢性自身免疫性疾病，伴有中枢神经系统(CNS)及其结构的脱髓鞘。MS的症状可表现为广泛的、不可预测的和高度可变的临床表现。最新的流行病学研究估计全世界有230多万人患有多发性硬化症。仅在美国就有近100万18岁以上的多发性硬化症患者。由于身体、认知和情感方面的后果，患有多发性硬化症的患者和他们的家人承受着沉重的负担。患者可能会在学习、记忆、信息处理、执行功能、语言和社会认知方面出现缺陷。这些多发性硬化症患者经历的认知障碍可能导致他们中的许多人失业，降低他们的生活质量和自主性。此外，多发性硬化症相关的残疾会影响一个人参与深度社交的能力。Kobelt等人的一项横断面研究发现，随着疾病进展，这一患者群体的工作能力从82%下降到8%，增加了本就因高昂的药物成本和对护理人员的需要而加剧的经济负担。

    此外，患者还会出现广泛的运动障碍，如由于与皮质脊髓束脱髓鞘相关的进行性运动障碍导致的步态和平衡困难。皮质脊髓束损伤产生虚弱和痉挛，累及运动神经元可导致肌肉萎缩。这些症状的出现是由于中枢神经系统，脊髓束和周围神经广泛的神经变性。痉挛定义为继发于上运动神经元损伤的肌肉的不自主的收缩和挛缩。在MS中，痉挛被认为是由于抑制性中枢神经系统下行运动束的脱髓鞘。痉挛也被认为是肌张力速度依赖性增加，伴有夸张的肌腱痉挛。由于不可控的高肌张力，许多人的日常生活活动受到极大损害。90%的MS的患者经历过痉挛。

    目前，基于急性复发管理、疾病修正治疗和对症治疗的预期效果，将MS靶向药物治疗分为3类。药物治疗通常包括巴氯芬、地西泮、丹曲洛林、替扎尼定等药物，但效果有限，而且伴有肌肉无力、认知障碍等全身副作用。在过去的20年里，使用干扰素的免疫调节疗法有助于减少MS复发和T2病变的频率。目前有6种自注射药物，3种输液药物和3种口服药物。然而，在这12种药物中，有9种药物有显著的副作用，会影响患者的生活质量。虽然免疫调节疗法在复发缓解型多发性硬化症的治疗中显示出了希望，但该药物对进展性疾病患者的效果好坏参半。

    另一种药物选择是抗CD20 B细胞耗竭药物，是一种疾病修正疗法。奥瑞珠单抗和奥法妥木单抗属于这类药物，并且在治疗复发缓解型MS中显示出相似水平的疗效。然而，奥瑞珠单抗和奥法妥木单抗的年成本分别为6.5万美元和8.3万美元。医疗保险患者的自付费用从0美元到1.3万美元不等；对于通过工作投保的患者或对于私人购买的患者，价格差异很大，使得药物的经济负担很重。这突出表明，需要选择更有效、对患者负担更小的治疗方案。

    脊髓刺激(SCS)已被研究作为治疗痉挛症状的非药物替代方案。通过将经皮电极植入硬膜外腔或通过椎板切开术将外科桨状电极放置到硬膜外提供刺激。历史上，SCS是通过刺激背柱进行的。背柱刺激最初是作为一种疼痛管理的手段，但一些人开始注意到它对痉挛具有潜在的好处。在现代医学中，脊髓刺激已经成为神经性疼痛的标准治疗方法，但在多发性硬化症、脊髓损伤或中风引起的痉挛中的治疗作用仍不明确。

    脊髓刺激也被证明可以改善痉挛，并帮助遗传性疾病患者恢复功能。Tufo等人最近的一项病例研究中，一名遗传性痉挛性截瘫患者接受了颈部脊髓电刺激的治疗。治疗3个月后，患者在步态和痉挛等运动症状，以及构音障碍、泌尿系统症状和认知功能方面均有改善。

    考虑到脊髓电刺激在治疗创伤性和遗传性肌肉骨骼疾病的痉挛的有效性，我们可以假设MS患者也可以从使用这种治疗方式中受益。本综述调查了SCS对MS诱导的痉挛的潜在益处，范围从历史疗法到现代模式。

    最终纳入7项临床试验研究，2项病例研究。这些研究从1973年到2019年，来自多个国家和语言。

历史研究

    1973年，Cook和Weinstein描述了第一批使用SCS治疗多发性硬化症患者的痉挛改善的病例。研究人员在上段胸椎的蛛网膜下腔放置4触点电极，并以脉宽为200ms，电压为0.4-4.0V，频率为150-200Hz的参数进行刺激。在3名女性和2名男性(n=5)的病例报告中，Cook和Weinstein描述了他们注意到下肢屈曲和上肢伸展的痉挛改善。他们进行了1.5-21个月的脊髓背柱刺激。由于报道时间的原因，本研究中的统计分析和报道严重缺乏，导致出版物结果的整体证据强度减弱。但这篇开创性文献对后续SCS治疗MS痉挛的进一步研究有很大帮助。

    五年后的1977年，Dooley和Sharkey的回顾性病例报告，报告了42名患有MS的患者，他们接受了长时间的背柱刺激。研究称，42例MS患者中仅有4例患者(9.5%)的痉挛得到改善。研究未报道SCS刺激部位、脉宽、电压和频率。此外，作者未能对其改善进行充分的统计分析，导致报告的准确性和有效性存在问题。

    三年后的1980年，Siegfried发表了关于MS痉挛的文章，但这次是一个包括19名患者的病例系列。患者进一步描述刺激后高张力的改善。研究人员报告称，当对颈椎或上段胸椎水平施加背柱刺激时，7名患者进行刺激器植入。在这7例患者中，痉挛症状均有所改善，其中6例有中度改善，1例轻微改善。使用肌电图检测肌肉痉挛状态。和当时的许多论文一样，以今天的标准来看，缺乏足够的统计报告。此外，研究人员未报告用于刺激的参数。

    1980年，Dimitrijevic等人报道了11例患者使用18个月以上的SCS治疗后痉挛减少。在这项研究中，所有受试者均在T1和T2水平的硬膜外植入脊髓刺激电极，并随后进行肌电图和多肌电图检测随访。记录T1-2硬膜外SCS植入前后患者的痉挛程度。Dimitrijevic等人报告所有受试者的下肢痉挛减轻，但未报告减轻到什么程度。此外，有一种观点认为，SCS能减少痉挛可能是由于大脑和节段性反射之间的联系。由于当时的报告标准不同，未报告p值或统计学显著性，并且提供的任何图表都不足以支持已发表声明。此外，该研究未报告刺激的脊髓节段水平、刺激时长及刺激频率。因此，以现在标准来看，这项研究的证据等级低。

    1980年，Read等调查了16例神经性痉挛病的患者，其中11例患有MS。研究者给予受试者2周脉宽200us，频率33Hz的刺激。Read等人比较了SCS前、SCS后1周和2周的物理治疗测试组套。为了治疗的连续性，每个时间节点由同一观察员进行物理测试。在2周时，研究人员报告了2例患者SCS治疗无效，6例肌肉高张力降低，并保留了下肢肌力，1例SCS治疗前肌肉痉挛正常，2例肌肉痉挛加重。关于电极放置的水平，研究者称，有6个SCS电极放置在了上胸段，其他10个电极放置在了中-下胸段，但未对电极放置在哪一节段对痉挛改善有效进行区分。值得注意的是，研究人员称电阻和电压与总体受益之间无相关性，但他们怀疑，大多数改善来自所采用的范围的下限。

    与1980年的研究结果相反，Hawkes等人报告了不同的结果。研究人员在19名患者的T1-T9之间植入了2个电极，间隔正好2厘米。参考了Read等人的研究，刺激脉宽设定为200us，频率为33Hz。连续刺激2周，同时不进行物理治疗。在植入前、刺激第5天以及刺激2周后进行神经系统检查。Hawkes等人报道，在此期间，所有患者的痉挛均未发生变化。相反，研究人员发现神经肌肉激活的改善，分别在8、2和7例患者中观察到步速、握力和髋屈肌力量的改善。

    1980年，Illis等人报道了SCS在改善痉挛方面的有限成功。使用当时的标准脉宽200us和频率33Hz，研究人员记录了持续10天的充分刺激后的Kurtzke残疾指数和神经生理表现。需要注意的是，在某些情况下，对患者来说需要持续硬膜外刺激2-3周才能达到充分刺激。在实验结束后，Illis等人报道了大多数患者在灵活性和排尿方面整体上有改善。然而，研究者仅报道了2例患者在慢性肌肉痉挛方面有改善。

    1981年，Siegfried等人报道了10例不同病因的患者在植入SCS后痉挛减轻。在他们的双中心单组研究中，10例痉挛患者中有6例是继发于MS。研究人员发现，经皮颈段或胸段脊髓(背柱)刺激几分钟后，MS患者的痉挛症状减轻最明显。为了检测肌张力和痉挛的变化，研究人员使用H反射和姿势肌(tonic muscle)伸展的平均阈值。然后，研究人员在轻度、中度和强烈刺激后重新检查了反射。Siegfried等人注意到轻度刺激后H反射阈值幅度下降84%。但值得注意的是，由于当时的研究标准不同，研究中未报告p值，且所有的患者数据都集中在一起，无法单独对MS患者进行充分分析。此外，未对每种刺激条件（及轻度、中度、重度刺激）的刺激电压、电流和持续时间进行详细描述，降低了该研究的证据力度。

    1981年，Klingler等人研究了SCS治疗以慢性疼痛和痉挛为特征的MS患者的潜在益处。20次SCS测试中，有12例患者选择继续植入。有趣的是，该研究者也是最早报道刺激器植入前测试的研究之一。此外，Klingler等人在硬膜外放置电极。植入4周后，重新进行神经肌肉测量。因此，Klingler等人报告称，在12例患者中，8例MS患者的活动度和肌肉痉挛改善了20%-30%。此外，研究人员称，在所有病例中，痉挛性抽筋引起的疼痛完全缓解。同样，历史研究的原因限制了该报道的可信度。

    1982年，Scerrati等人进行了一项小型单臂试验，试验对象为5名痉挛患者，其中4人患有多发性硬化症。研究人员用H反射检测SCS对T1或T9-T10水平的益处。3名MS诱导痉挛且症状持续一年以上的患者均报告痉挛症状改善。然而，这篇论文并没有详细描述或统计分析痉挛的改善。此外，该论文被认为是临床试验的有效性显著不足。

现代研究

    1981年到2016年的文献非常少，当时Provenzano等人报道了一例68岁男性在SCS后症状改善的病例。患者有29年的MS病史，在T8-T9节段有明显脱髓鞘病变。Provenzano等人进行了一项SCS研究，经皮电极植入T9节段，并在术后24个月随访患者。研究者报告称，植入24个月后，根据NRS评分，患者疼痛减轻了77%（从9/10降到2/10），且减少了阿片类药物的使用，从每天需要105mg吗啡减少到每月用5mg吗啡。在痉挛方面，患者有一定改善，改良Ashworth评分从1+降至0。Provenzano等人未报告任何显著性的统计分析，进一步降低了案例报道的可信度。因此，其数据的普遍性受到严重限制。

    2019年，Lam和Monroe发表了第二例案例报道。这是一例有13年病史的MS女性患者，该患者经特立氟胺、非甾体抗炎药、肌肉松弛剂和加巴喷丁治疗无效。患者最初VAS评分为6分。患者在T8节段植入经皮穿刺电极，随后在T9节段植入奖状电极。术后2个月随访，患者疼痛症状明显改善，VAS评分降至2/10，4个月后疼痛和痉挛完全缓解。植入后患者的疼痛和痉挛症状持续缓解长达10个月。

    我们报告了SCS对MS诱导的痉挛的疗效的最新综述。截至2022年10月，对于SCS治疗MS痉挛的益处仍仅有有限的共识。

    所分析的研究中提供的证据显示了相互矛盾的结果。大多数研究显示痉挛改善，尽管程度不同。例如，Provenzano等人在Ashworth量表上发现痉挛从1+改善到0，而Siegfried等人根据H反射和姿势肌伸展检测，全部6例患者的痉挛均有改善。一项研究显示，其受试者的痉挛症状没有改善。Hawkes等人在T1-T9之间植入2个电极，且参数设定为脉宽200us，频率33Hz，研究发现痉挛没有改善。奇怪的是，没有研究将SCS与当前标准治疗（包括巴氯芬或其他抗痉挛药物在内的）进行比较。因此，没有明确的证据表明SCS优于现有治疗标准，因为这种疗法通常在其他治疗失败时使用。

    在本研究中，我们对现有的用SCS治疗MS引起的痉挛的文献进行了系统的回顾。我们的系统综述共发现了177篇文章，审查了9篇文章，这是迄今为止关于该主题的最大的系统综述。此外，我们的研究报告了这一疗法的历史应用，并将其与现代研究结果进行比较。虽然研究的类型、应用的标准及数据报告差别很大，但还是可以得出一些结论。SCS是一种治疗其他疗法难治的痉挛的潜在方式，尽管可能劣于当前治疗标准。

    目前，使用SCS治疗MS痉挛的文献非常混杂。因此，需要进一步更大规模的研究来阐明神经调节在痉挛治疗中的作用。由于进行双盲对照研究可能存在伦理问题，可以进行更大样本量的单臂治疗研究。此外，神经调节有多种刺激方式，因此应进一步探讨效益最大化的SCS植入位置（脊髓节段）及刺激参数。虽然有多种测量和评估痉挛的方式，报告效应大小将将使数据的比较和荟萃分析更容易，更容易推广。

    尽管已经进行了进一步的研究来调查SCS在治疗MS诱导的痉挛中的疗效，但该疗法在当前治疗应用的时机仍没有明确的共识。历史研究和现代研究在结果、治疗和普遍性方面都是高度异质性的。大多数研究显示SCS可以减轻痉挛，尽管程度不同。因此，应进一步开展更大规模的单臂研究，以确定SCS治疗痉挛的改善程度、最佳电极放置脊髓水平和神经调节参数。目前，在MS诱发的痉挛中，当前标准治疗未显示劣于SCS治疗。