下尿路症状(LUTS)是以尿频、尿急、尿无力等症状为主的综合征。膀胱过度活动症(OAB)是储尿期症状，膀胱活动低下(UAB)是排尿期症状，伴或不伴逼尿肌收缩障碍。有时OAB和UAB共存于同一患者中，形成OAB合并UAB综合征，即COUB综合征。如果是这样，就需要一种特殊的治疗方法，而不仅仅是治疗单一的明显相反的综合征。本文就OAB合并症的病因、病理生理、诊断、治疗等方面综述COUB的研究进展。

    下尿路症状(LUTS)是以尿频、尿急、尿无力等一系列症状为主的综合征。临床常见于膀胱功能性障碍，其中膀胱过度活动症(OAB)是一种储尿期症状综合征，而膀胱活动低下(underactive bladder，UAB)是一种排尿期症状综合征。两种疾病分别发生在储尿期和排尿期两个阶段，但是，尿动力检查客观地表明OAB与逼尿肌过度活动(detrusor overactivity，DO)，UAB与逼尿肌活动低下(detrusor underactive，DU)密切相关。显然，这两种综合征代表了同一枚硬币的对立面，但是OAB与UAB实际上是独立的，或者在某种程度上是相关联的。2019年国际尿控协会提出OAB与UAB共存综合征(coexisting overactive-underactive bladder，COUB)。但是，COUB是简单的两种综合征的组合还是有独特的临床特征，本文就该病的病理生理学、诊断及治疗作一综述。

    COUB综合征的特征是同一患者中同时存在储尿和排尿的两种症状。虽然在男性患者中，OAB与DO的关系是可靠的，但是在OAB女性患者中只有50%的伴有DO。2016年国际尿控协会(International Continence Society，ICS)定义UAB症状的特点是尿流缓慢、犹豫、尿滴沥和排空费力、伴或不伴有膀胱排空感觉的障碍，同时伴有储尿期症状。也就是说UAB与OAB有很多重叠的症状。除此之外，超过50%的DU患者也是以尿急为主要症状，逼尿肌收缩受损后可导致残余尿增多、尿路感染以及膀胱絮状物沉。然而，ICS没有精确定义特定的压力-流率(pressure flow study，PFS)尿动力学参数和病理生理。在男性患者中，DU主要表现在尿动力检查中低压、逼尿肌持续收缩不良和低流率，以及膀胱收缩指数(BCI)低于100。非梗阻性膀胱功能障碍有很多术语，包括膀胱反射无力、低张性膀胱、逼尿肌或膀胱功能衰竭，但是由于它们都不是膀胱排尿阶段所特有的，因此都不是很确切。仅用逼尿肌反射亢进伴收缩力受损(DHIC)来描述OAB与UAB共存可能是不合适的，因为它仅指逼尿肌的收缩性。逼尿肌收缩力受损提示逼尿肌收缩能力不足。单纯尿动力学评估无法区分是一种或两种组织(逼尿肌或神经支配)的损伤。PFS仅是逼尿肌收缩力的一种替代性的测量方法，依靠膀胱内压力升高使尿液从尿道排出的过程。逼尿肌收缩力受损表明收缩强度减弱，但这可能是收缩速度减慢或收缩持续时间缩短造成的。COUB综合征是OAB与UAB并存但是没有特定的尿动力学参数或诱因。这些症状提示尿动力学上证明可同时存在DO和DU但也可有其他形式的尿道-膀胱功能障碍引起。

    COUB综合征影响了不同的患者群体，跨越所有种族，包括神经系统以及非神经系统等多种因素。COUB可能是由衰老相关的神经及非神经功能的进行性衰退引起的，这是由于随机的细胞损伤和凋亡导致的变性和退化。COUB的发病机制包括神经因素和非神经因素两大类。

1. 非神经因素

    人膀胱逼尿肌及其附着的黏膜被认为是一个功能单元，其中尿路上皮、黏膜下层和整个逼尿肌通过相互的传入和传出连接在机械感觉传导中发挥主要作用。研究表明，在膀胱充盈过程中，尿路上皮释放多种化学介质，它们调节传入神经的兴奋性。人类尿路上皮细胞也有不同类型的受体，接收来自传入神经和传出神经的神经递质，其中毒蕈碱(M3)和烟碱(nAChR)受体的激活导致尿路上皮细胞产生ATP，发挥生理作用。一项对人逼尿肌活检的电子显微镜研究证实，即使神经轴完整，影响肌细胞或逼尿肌其他部位的病理异常也会减少其收缩力。通过超微结构和尿动力学分析，不同的兴奋-收缩耦联机制，可能对逼尿肌超微结构和轴突通路产生影响。有种假说认为，逼尿肌可在充盈期没有完全休息的情况下异常激活，从而消耗了下一个排尿期所需的能量，然后由于肌肉衰弱和疲劳而受损。一些报道假设，在人体的膀胱逼尿肌中，缺血并存缺血-再灌注损伤，产生大量活性氧等物质，导致逼尿肌的收缩功能受损，组织斑片状去神经支配，进而导致逼尿肌对电刺激反应减弱，收缩力明显降低，逼尿肌细胞被纤维结缔组织取代。

2. 神经因素

    排尿反射是一种经典的人体反射，传出神经活动刺激并维持逼尿肌收缩，依赖于感觉的输入，传入神经在储尿期膀胱充盈程度以及排尿期逼尿肌收缩程度的评估中起重要作用。完整的膀胱感觉对于排尿反射传出神经的正常功能至关重要。COUB症状的严重程度与感觉功能呈线性相关，与下尿路收缩功能呈负相关。因此，传入功能障碍可能通过减少或过早地开始和结束排尿反射导致COUB综合征；另一方面，在COUB综合征中，DO可以帮助DU患者更有效地排空膀胱通过保留受损逼尿肌的收缩功能。另外ICS也强调了中枢和外周神经系统的作用。OAB可以表现为传入过度活跃，也可以是对正常传入活动的中枢反应增加。同样，COUB综合征也可能是中枢修饰增加引起的，比如感觉的传入不足以诱发完整的排尿反射，则传入活动或中枢反应可能增加。除了肌肉疲劳，神经活动也有影响。储尿期时过度活动或感觉功能增加消耗大量神经递质，导致神经不足以完成膀胱的排空。OAB与UAB由于病理生理机制、互为诱因或者均为第三个综合征的结果，存在多种关系：①OAB和UAB是同一个人、同一时间或不同生命时期的不同状态；②OAB和UAB是重叠综合征；③OAB可以进展到UAB。后者的一种可能机制是OAB中慢性膀胱肌肉过度活动可能发展为膀胱壁增厚、肌肉疲劳、结缔组织增加、进行性缺血、炎症和氧化损伤，导致收缩力受损。如果膀胱感觉保持完整或增加则可能是由于两者同时存在的COUB综合征。此外，DO部分原因可能是出口阻力增加的代偿作用，因为它经常与良性前列腺梗阻和盆腔器官脱垂共存。现有研究表明，膀胱出口梗阻(BOO)诱导膀胱组织包括尿路上皮、皮下组织、逼尿肌细胞、细胞外基质以及神经细胞的分子和形态改变。膀胱压力升高、循环拉伸和缺氧已被证实可参与调节这些过程的多种信号通路。Fusco等提出一个BOO诱导膀胱重塑的三阶段模型，包括初始的细胞肥大、中期的代偿阶段以及后期症状和生活质量恶化的失代偿阶段。另一种假说认为，OAB进程到DU 是膀胱微动理论。在正常的排尿期，完全受神经支配的膀胱显示整个膀胱肌肉的同步完全收缩。当逼尿肌发生去神经支配过程时，在轻度稀疏去神经支配的情况下，可能是受影响的区域能够表现出一些不自主或不受抑制的自主活动，即膀胱微活动，从而在储尿过程中发生DO。如果失神经支配是局部和轻微的，失神经支配区域通常补偿兴奋从邻近神经支配区域传播，允许排空；当逼尿肌去神经严重而广泛时，整个膀胱不能有效收缩，导致DU。

    COUB综合征的定义一直是争论的焦点，其诊断标准目前尚未确定。OAB和UAB的临床定义主要依赖LUTS症状和体征，而不是尿动力学标准。一般的OAB定义为储尿期症状，且排除有明确病理改变，如激素、代谢或解剖异常。尿急等被公认为是OAB的主要症状。因此，有可能通过非侵入性工具筛查来诊断OAB，并在无侵入性尿动力学辅助的情况下开始保守和药物治疗。因为DO并不是OAB的特有检测结果，所以充盈性膀胱内压测定并不必须用于OAB的诊断或初步治疗前评估。侵入性尿动力学检查通常只用于非侵入性治疗无效的难治性OAB，比如饮食和生活方式改变、膀胱训练、盆底运动以及药物治疗无效时。与OAB相比，诊断UAB的主要问题在于没有明确临床表现，同时缺乏特定的尿动学参数。此外，在DU的定义中存在许多缺陷，如收缩力减弱、持续时间延长或正常时间跨度等尚未被定义，这些可能与年龄和(或)性别有关。PFS可用于评估DU而不是UAB所特有。在先前的研究中，人们讨论定义了UAB和DU所面临的挑战，以及OAB与DO的异同点。然而，COUB综合征并不是简单的数据总和，它可能暗示一种更复杂的下尿路功能障碍，伴有明显的尿动学相关性和膀胱收缩组织特殊的病理生理改变，正如前面所描述的在老年患者中尿动力学和逼尿肌超微结构的改变。Gammie等研究发现同时患有DO和DU的男性年龄较大，每日排尿次数较多，伴或不伴急迫性尿失禁，同时表现初始尿意低、膀胱容量低、残余尿低、最大排尿点腹压低，并发尿潴留或膀胱充盈感减退。除此之外，DU合并DO的女性年龄更大，体重指数(BMI)更高，更有可能出现急迫性尿失禁，有更高的日间和夜间尿垫使用率，有便秘、肛门张力降低、初始尿量、膀胱容量、残余尿和最大排尿点腹压更低。这一研究表明，两类患者之间的体征和症状是不同的，虽然目前还没有精确定义的标准来区分DU患者是否并存DO，但这一认识可能有助于在未来为COUB综合征建立可靠的诊断标准。在既往的研究中，人们提出用超声波测量膀胱壁的厚度(bladder wall thickness，BWT)作为一种可能筛查工具来评估排尿功能障碍、DU/DO。甚至在国际尿失禁研讨会上多次进行讨论，试图制定标准化的BWT来诊断男性或女性患者因DO或膀胱出口梗阻引起的逼尿肌肥大。许多报道表明，BWT在评估DO的女性患者比那些无结论性的尿动力学更有意义。原因可能是DO的女性患者可能由于反复收缩而发生逼尿肌肥大。但是诊断有不同的参考数值，且没有研究证明女性BWT与DU之间有相关性。在男性患者中，UAB与BWT值之间可获得各种数据。Rademakers等用超声BWT≤1.23mm和膀胱容量≥445mL来诊断DU男性患者。但是，BWT的主要局限性是不能通过超声来区分肌肉肥大或结缔组织增加。同时缺乏标准化或经过验证的超声参数来诊断COUB综合征。对于单纯以临床症状如尿急伴排尿期症状来诊断COUB综合征存在很多争议，将来COUB综合征的诊断可能包括体格检查和无创尿动力参数，也包括侵入性尿动力检查结果。因此，对于年轻和老年患者群体，COUB综合征和DO/DU可能需要不同的诊断标准，在女性和男性中制定特定的尿动力学指标，并制定多种症状问卷，包括膀胱过度活动征分问卷(ICIQ-OAB)和膀胱活动低下分问卷(ICIO-UAB)。通常，如果诊断从症状开始，侵入性尿动力学检查可能只在不清楚的病例或对最棘手症状的初始治疗无效的病例中应用。

    COUB当前的治疗纯粹是经验性治疗，而这些经验来源于有限的研究，这些研究普遍存在研究对象少、诊断标准不统一等问题。

1. 保守治疗

    COUB综合征在老年人中非常普遍，由于他们的基础疾病比较多，可能是多种药物治疗的并发症。首先治疗原发病在一定程度上是有效的，但目前还没有研究证实优化治疗已知的基础疾病，可以改善COUB综合征症状；其次通过调整液体摄入，促进膀胱排空和针对性行为训练，可以用于改善轻微COUB综合征患者，但是相关的主观和客观的结果尚未得到研究。通过刺激尿道外括约肌收缩和膀胱训练等盆底锻炼，发生负反馈抑制膀胱收缩，可以很好地改善OAB的尿频和尿急症状。但物理治疗在UAB和COUB综合征中的作用尚不清楚。最后，对于难治性的症状，尤其是UAB症状，患者生活质量下降，自我清洁导尿或者留置(经尿道或耻骨上)导尿也是一种可选择的方案。

2. 药物治疗

    目前关于COUB综合征药物治疗的研究主要集中在OAB症状的治疗上，对于UAB症状的药物治疗选择极少。一方面有很多关于副交感神经类似物(氨甲酰甲胆碱)和乙酰胆碱酯酶抑制剂(溴地斯明)用于改善OAB症状的研究，但其证据不足以支持临床应用。另一个方面关注OAB症状可能是它们对生活质量的影响更大。在以往的研究中已证实通过改变药物种类或者剂量无法改善排尿期症状，足以侧面反映UAB的共存。Miller等研究不同剂量的奥昔布宁用于治疗老年人的急迫性尿失禁，并在DHIC中发挥重要作用。根据症状调整药物的剂量，使治疗效果和不良反应达到平衡，可以减轻OAB的症状，同时限制抗胆碱类药物的潜在不良反应，防止膀胱收缩功能进一步恶化，避免出现残余尿增加甚至尿潴留。Lee等研究β3-肾上腺素受体激动剂(米拉贝隆)对25例COUB综合征患者治疗的疗效和安全性。在药理学上，米拉贝隆促进膀胱松弛和尿液储存，与抗胆碱类药物相反，后者抑制膀胱收缩。这种差异，再加上较低的不良反应发生率和较好的耐受性，使米拉贝隆成为COUB综合征患者有效的治疗方法之一。令人惊讶的是，其不仅使OAB症状改善，而且导致残余尿降低和膀胱排尿效率改善。需要在不同年龄组进行更大规模的研究，并可能使用更高剂量的米拉贝隆来证实COUB综合征患者的这一有利结果。研究表明，联合使用膀胱弛缓药(抗胆碱类或米拉贝隆)和促进膀胱排空药(α受体阻滞剂)可能是治疗COUB综合征的有效选择。据报道，坦索罗辛联合索利那新治疗男性储尿和排尿期LUTS症状，是极为有效和安全的。然而，对于尿动力学诊断为DO合并DU的COUB患者，联合治疗尚未进行前瞻性研究，仅在一项涉及4例患者的回顾性研究中报道过。虽然α受体阻滞剂治疗UAB的疗效尚未在男性和女性中得到明确的证明，但它们可改善盆腔缺血，从而可能在较长时间内影响COUB综合征。此外，α受体阻滞剂影响膀胱颈，这也可能在COUB综合征的病理生理学中发挥作用。因此，有必要进一步评价α受体阻滞剂联合抗胆碱类药物或β3肾上腺素受体激动剂在治疗COUB综合征男性和女性患者中的疗效及安全性。

3. 微创治疗

    如果保守治疗和药物治疗不能充分缓解OAB的症状，可以采用二线微创治疗，如膀胱肌内/黏膜下注射肉毒杆菌毒素或骶神经调节(sacral nerve modulation，SNM)。也有关于这两种治疗用于改善COUB综合征症状的相关报道。在残余尿较大的患者膀胱内用肉毒毒素治疗，可能诱发更大的残余尿甚至出现尿潴留(>100mL)，降低膀胱排空效率(<87%)。因此，这些患者需要就术后尿潴留发生的风险和可能需要暂时自我导尿进行评估。Wang等在25例COUB综合征患者中采用100 IU肉毒杆菌毒素注射，这些患者治疗前残余尿均>100mL而<250mL。SNM是FDA批准的唯一治疗神经源性或特发性OAB和非阻塞性慢性尿潴留的方法。在UAB患者中，刺激前脑结构可调节增加膀胱充盈意识和盆底收缩，从而激活排尿开关，并通过脑桥排尿中枢放松外尿道括约肌。至此，可以假设SNM可以治疗COUB综合征患者。Hennessey等研究结果为进一步研究SNM作为一种新型治疗COUB综合征的方法提供了依据。其他具有类似效应的治疗，如经皮胫神经刺激，值得对COUB综合征患者进行评估。根据不同的病理生理特点，联合治疗可能是在耐药和难治性COUB综合征患者中一个具有挑战性和有前途的选择。

    COUB综合征可能被认为是一种真正的临床综合征，因为它不同于单独发生的OAB或UAB，可能不是两种综合征的简单组合。在不清楚的病例或对最棘手的症状的初始治疗无效的病例中，有创性尿动力学检查可能是必要的。但目前仍缺较大的多中心的研究，制定特异性的尿动力学参数来区分神经与非神经性病因，抗纤维化治疗、干细胞或基因治疗未来的发展可能是有希望的。总而言之，定义该综合征的自然演变和特征人群是至关重要的，需识别预测和表型因素，从而制定具体的方法和适当的措施来改善COUB综合征患者的生活质量。