目的：评估一种可穿戴、由智能手机控制的、可充电的经皮胫神经刺激(TTNS)装置对膀胱过度活动症(OAB)患者的有效性和安全性。
方法：这项多中心、前瞻性、单盲、随机的临床试验包括符合条件的OAB症状患者，他们被随机分配到刺激组或假刺激组。主要疗效结果为治疗4周后排尿次数/24h与基线相比的变化。次要疗效结果包括排尿日记结果(尿急评分、夜尿次数/天、排尿量/空量和尿失禁次数/天)，膀胱过度活动症症状评分(OABSS)问卷、患者膀胱状况感知(PPBC)问卷和美国泌尿协会症状指数生活质量评分(AUA-SI-QoL)在基线和治疗4周后的变化。此外，还评估了与设备相关的不良事件(AEs)。
结果：在全分析组(FAS)中，4周时刺激组和假刺激组的排尿频率/24小时的平均(SD)变化分别为-3.5(2.9)和-0.6(2.4)(P<0.01)。按方案组(PPS)也得出了类似的结果：-3.5(2.9)vs-0.4(2.3)(P<0.01)。在FAS和PPS中，排尿量/排尿次数在4周时明显改善(P=0.01和P=0.02)。在FAS组中，PPBC的改善几乎达到显著水平(P=0.05)，而在PPS组中则达到显著水平(P=0.02)。在FAS和PPS两组中，AUA-SI-QoL在4周时均有显著改善(P<0.01和P<0.01)，而尿急评分、夜尿次数/天或OABSS在两组间无显著差异。此外，也没有关于与设备相关的严重不良事件的报道。
结论：使用新型移动式TTNS设备的无创神经调控技术可有效、安全地治疗OAB。该设备使用方便，易于维护，是一种新的家庭治疗方式。未来的研究需要证实其长期疗效。
膀胱过度活动症(OAB)是一种常见的泌尿系统综合征，国际尿控学会(ICS)将其定义为“尿急，通常伴有尿频和夜尿，伴或不伴急迫性尿失禁，且无尿路感染或其他明显病变”。OAB影响着全球数百万不同年龄段的男性和女性，它不仅会影响生活质量和心理健康，还会给家庭和公共医疗系统带来经济负担。
行为改变被用作一线治疗方法；然而，仅靠行为改变不足以控制OAB症状。二线药物治疗包括抗胆碱药和b3-肾上腺素受体激动剂。然而，由于一些常见的副作用，许多患者无法耐受这些药物。三线疗法包括A型肉毒毒素(BTX-A)注射、骶神经调控(SNM)和经皮胫神经刺激(PTNS)。BTX-A注射是一种微创手术，为了保持其疗效，通常需要定期进行后续注射。SNM是另一种微创手术，但在植入永久脉冲发生器之前，需要一个试验期来评估其有效性，此外，这种方法增加的经济成本对一些患者来说也是一个巨大的挑战。
胫神经刺激(TNS)是治疗OAB的另一种选择。TNS方法有三种，包括PTNS、植入式TNS(ITNS)和经皮TNS(TTNS)。PTNS是一种微创手术，通过经皮方式将针状电极插入踝部胫神经附近，由外部刺激器提供能量。虽然它的创伤性比SNM小，但可能会出现一些不良反应，如疼痛、出血和插入部位感染。此外，治疗管理需要多次就诊，许多患者对长期保持治疗的依从性较差。进行ITNS时必须将刺激器植入胫神经，因此其创伤性高于PTNS。虽然不需要经常去医院接受刺激治疗，但植入式系统存在过敏、移位和神经损伤的潜在风险。TTNS是PTNS技术的改进。在胫神经皮肤上放置表层粘附电极，而不是针头，在接受必要的培训后，患者可以在家中进行这种无创治疗。除了很少的严重副作用外，TTNS的疗效与PTNS相似。
最近，一种可穿戴、由智能手机控制、可充电的TTNS设备应运而生。这种智能手机控制装置具有以下优点。首先，它可以通过蓝牙与智能手机等智能终端连接，通过智能终端调节不同的刺激参数。其次，患者可在家中自行调节参数，避免频繁去医院就诊。在之前的两项实验研究中，我们发现新装置可以抑制排尿反射，达到与ITNS类似的效果。此外，我们还在一个中心进行了一项试点研究，发现TTNS装置安全、有效，可用于OAB患者。然而，该设备尚未在随机对照试验中进行评估。因此，我们开展了这项多中心、随机、单盲、假对照试验，以评估新设备的有效性和安全性，并提供一种新的潜在家庭治疗方式。
设备介绍
这种TTNS设备的设计理念来自中国针灸三阴交技术，该技术曾被用于治疗下尿路功能障碍。该设备由三部分组成：刺激器、表面粘附电极和移动终端装置(图1)。刺激器是微型的，宽度、高度和深度分别为58.3毫米、55.6毫米、12.8毫米。此外，它还可通过锂离子电池充电，使用寿命长达5年。电池需要充电3小时，一次充电可持续使用约4小时。有两种操作模式可供选择：离线模式和程控模式。在离线模式下，无需智能终端即可启动刺激器，而在程控模式下，可通过终端装置调整更多刺激参数，刺激强度、频率和脉冲宽度范围分别为0mA~30mA、1Hz~200Hz、100μs~1000μs。蝶形(外宽内窄)表面粘合电极长约86毫米，宽约55毫米，内部有一个按钮，可以连接到刺激器。电极可拆卸和更换，刺激器可通过蓝牙与手机无线连接。通过移动终端，可轻松导出治疗历史记录并用于后续随访。
研究设计和程序
这项多中心、随机、单盲、假对照试验是在中国六个中心按照试验报告综合标准(CONSORT)核对表进行的。共招募了102名参与者(中国康复研究中心22人；西安交通大学第二附属医院25人；浙江省人民医院22人；华中科技大学附属协和医院20人；南京医科大学第二附属医院8人；中国中医科学院广安门医院5人)。纳入和排除标准见表1。研究方案经中国国家药品监督管理局审查批准(临床试验标识号：ChiCTR2200065798)，所有研究地点在研究开始前均获得了伦理委员会的批准，所有参与者均获得书面形式的知情同意。
试验按照《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》进行。试验分为两个阶段：核心测试阶段和扩展治疗阶段。核心测试阶段包括1周筛选期和4周单盲治疗期。在筛查期间，患者完成病史和人口统计学数据登记、体格检查、3天排尿日记记录、泌尿系超声检查和心电图检查、尿液分析、肾功能检查、妊娠试验，以及膀胱过度活动症状评分(OABSS)、患者膀胱状况感知(PPBC)和AUA症状指数生活质量评分(AUA-SI-QoL)问卷。假刺激组接受为期4周的延长治疗。研究流程图见图2。入组后，收集基线信息和3天排尿日记。
清洁胫神经皮肤后，将带有一对粘性电极的刺激器沿着胫神经通路放置在内侧踝骨上方约三指的位置(图1B)。相关的刺激参数(20赫兹和0.2ms脉宽)基于之前的研究。除了舒适感失调之外，刺激强度缓慢增加到最大强度，从而诱发可观察到的不自主脚趾收缩。假刺激组接受开路TTNS，即内部电极断开，刺激脉冲宽度和频率与刺激组相同，刺激强度的设置不由患者的运动反应决定，而是逐渐增加至10mA。除电极断开外，两组的其他操作和材料均相同，以确保假组的盲法。刺激每天进行1小时，持续4周。向患者提供了整个装置设备，并指导他们如何在家中使用。在治疗期间，他们可以从事饮酒、阅读和看电视等休闲活动(图1C)。
该试验采用随机系统进行分组随机化，交互工作响应系统(IWRS)自动分配随机号码和分组。使用统计分析系统(SAS)9.4版(SAS Institute Inc)将随机信息导入系统。在试验过程中，受试者不知道自己所在的组别，刺激器也无法从外观上区分开来。单盲4周后，取消盲法。
临床结局
患者在治疗后2周和4周接受评估。主要疗效结果是治疗4周后观察到的排尿频率/24h与基线相比的变化(4周时的指数值-基线时的指数值)。次要疗效结果是治疗4周后排尿日记结果(尿急评分、夜尿次数/天、排尿量/空量和尿失禁次数/天)、OABSS、PPBC和AUA-SIQoL问卷调查结果与基线相比的变化(4周时的指数值与基线时的指数值之比)。排尿量/排尿次数和尿急评分/排尿次数通过排尿日记进行评估。我们通过3天的排尿日记来确定与基线值相比每日平均值的变化。此外，还对不良事件(AEs)进行了监测。分析中使用了全分析集(FAS)和按方案分析集(PPS)。所有接受过至少一次TTNS治疗的随机患者都被纳入FAS，所有坚持试验的患者，如果没有基线变量缺失、也没有严重违反试验方案的情况则被纳入PPS。
样本量
主要疗效终点是治疗4周后通过3天排尿日记记录的平均排尿频率/24h与基线相比的变化。根据之前的一项研究，预计治疗4周时，刺激组排尿频率/24h与基线相比的平均值(标度)变化为-2.4(2.0)，而假治疗组为-1(2.0)。使用PASS16.0软件进行样本量估计。在α=0.025和β=0.2的条件下，以1:1的比例划分两组，并根据两个独立样本均值比较的样本量公式估算样本量。每组需要34个样本。考虑到20%的脱落率，每组确定43个病例，总样本量为86个病例。
统计分析
正态分布的变量包括身高、尿急评分、夜尿次数/天、排尿量/空量和OABSS，以平均值(SD)表示，并用t检验进行评估。排尿频率/24小时的95%CI为平均差的95%CI。非正态分布的变量用Wilcoxon秩和检验。分类变量以百分比表示，并采用卡方检验或Fisher精度概率检验进行分析。数据使用SAS9.4版进行分析。所有统计检验均为双侧检验；P<0.05具有统计学意义。
人口统计学特征和一般临床数据
在2022年2月至10月期间，六个临床中心共招募了102名受试者。其中，12人不符合纳入标准，4人被排除在外，1人决定退出研究。最后，85人完成了研究，其中43人被分配到刺激组，42人被分配到假刺激组。两组基线变量无明显差异(表2)。每次随访时，收集FAS组85名患者(刺激组43名，假刺激组42名)和PPS组81名患者(刺激组42名，假刺激组39名)的所有指标数据。
主要疗效结果
在FAS的主要疗效分析中，刺激组和假刺激组的排尿频率/24小时的平均(SD)变化分别为-3.5(2.9)和-0.6(2.4)(P<0.01)(表3，图3)。在PPS中也得到了类似的结果，刺激组和假刺激组24小时排尿次数的平均(SD)变化分别为-3.5(2.9)和-0.4(2.3)(P<0.01)(表3，图3)。为消除试验期间持续服用OAB药物对结果的影响，两组分别计算了TTNS的治疗效果。结果发现，在4周的评估中，刺激组在FAS(平均[SD]刺激组：-3.9[2.7]，n=35；假组：-0.8[2.6]，n=32；P<0.01)和PPS(平均[SD]刺激组：-3.9[2.8]，n=34；假组：-0.6[2.4]，n=30；P<0.01)的排尿频率/24小时方面有更大的改善。
次要疗效结果
在2周和4周时评估次要疗效(表3，图3)。与假刺激组相比，刺激组在4周评估时的FAS(P=0.01)和PPS(P=0.02)中显示出更大的排尿量/排尿次数改善。PPBC在2周时有明显改善(FAS和PPS，P=0.02)，在FAS中几乎达到显著水平(P=0.05)，在PPS中则在4周时达到显著水平(P=0.02)。在FAS中，PPBC在2周后分别改善了20.2%和3.8%。刺激组和假刺激组在基线基础上分别提高了17.6%和4.8%。而在4周时，刺激组和假刺激组分别改善了17.6%和4.8%。在PPS治疗2周时，PPBC的改善率分别为20.0%和3.0%。刺激组和假刺激组分别比基线提高了18.9%和4.2%。而在4周时，刺激组和假体组分别改善了18.9%和4.2%。在2周和4周时，AUA-SI-QoL评分有了明显改善。FAS(P=0.03；P<0.01)和PPS(P=0.03；P<0.01)也有了明显改善，它们结果是一致的。在接受FAS治疗2周时，刺激组和假刺激组的AUA-SI-QoL评分分别比基线提高了19.1%和4.8%。而在4周时，刺激组和假刺激组分别提高了27.3%和8.9%。在接受PPS治疗2周后，刺激组和假刺激组的AUA-SI-QoL评分分别比基线提高了19.1%和4.8%。而在4周时，刺激组和假刺激组分别提高了27.9%和9.1%。在FAS或PPS治疗2周和4周后，各组间的尿急评分/排尿次数、夜尿次数/天和OABSS均无明显差异。
安全性分析
在研究期间，8名患者发生了15例不良反应(AE)，其中刺激组1名患者(2.33%)发生了2例AE(1例尿道炎和1例尿路结石)，假刺激组7名患者(16.67%)发生了13例AE(1例尿道炎，1例甲癣，1例女性生殖器感染，1例阴道感染，2例尿潴留，1例排尿困难，3例腰痛，1例关节痛，1例失眠和1例便秘)(P=0.03)。未报告与设备相关的不良反应或严重不良反应。
作为三线疗法，神经调控是治疗OAB患者的有效方法。神经调控虽然有效，但需要进行侵入性置放和设备植入。此外，它价格昂贵、并发症多，大大限制了它的使用。TNS在治疗OAB方面具有重要作用，然而，PTNS需要使用针电极插入内侧踝骨，可能会带来一系列并发症，如出血、感染和疼痛，Urgent®PC(Uroplasty Ltd，英国曼彻斯特)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的一种微创、基于诊室的神经调控系统，旨在通过经皮电刺激胫后神经实现逆行刺激。ITNS需要将刺激器植入胫神经，其副作用与PTNS类似,植入eCoin®(Valencia Technologies Corp,Valencia,CA,USA)治疗OAB的临床疗效已得到充分证实。然而，其有益效果尚未在多中心临床随机研究中得到验证，在之前的一项动物实验中，我们用植入胫神经刺激装置来抑制排尿反射。值得注意的是，PTNS和ITNS都需要由专业医务人员操作。
为了克服这些局限性，TTNS被发明作为一种替代性的非侵入性治疗方法。与PTNS相比，TTNS只使用表面电极，可在家中进行治疗，而PTNS每次治疗都需要到诊所就诊。虽然有几项研究报道了TTNS治疗OAB的疗效，几乎所有研究都使用了标准的经皮神经电刺激设备(两个粘性电极和一个外部刺激器)，但这妨碍了患者的行动，限制了其在家治疗。目前，还没有特定的经皮神经电刺激装置获准用于治疗OAB。最近，一些研究人员将一种名为Geko(FirstkindLtd,HighWycombe,Buckinghamshire,UK)的皮肤粘附式移动设备用于治疗OAB。尽管Geko设备可能会带来巨大的好处，但它无法连接智能终端，需要手动调整参数。此外，它有默认的刺激频率(1赫兹)，只能调整脉冲宽度。另一种名为ZIDA(ExodusInnovations，以色列苏法)的家用刺激装置也被用于治疗OAB。不过，该设备体积较大，且不可充电。
统计结果显示，刺激组的排尿频率/24小时明显低于对照组的排尿频率/24小时。治疗4周后，假刺激组的症状有所改善。改善治疗4周后，刺激组的排尿量/排尿次数也明显优于假刺激组。因此，TTNS似乎是一种治疗OAB的有效方法。
本研究还评估了两组患者在治疗4周后尿急评分、夜尿次数/天、OABSS、PPBC和AUA-SI-QoL评分与基线相比的变化。4周后，FAS组的PPBC几乎有明显改善(P=0.05)，PPS组有明显改善(P=0.02)。FAS和PPS显示，治疗4周后，两组患者的与假体组相比，刺激组在4周后的AUA-SI-QoL评分明显提高。然而，无论是FAS还是PPS，各组之间在尿急评分/排尿次数、夜尿次数/天、尿失禁次数/天或OABSS方面均未显示出明显的差异。尿急评分/排尿次数是由患者自己主观判断的，这可能会影响结果。由于我们计算的是24小时的总排尿次数，因此夜尿次数/天在上没有显著差异。OABSS的评估是多个项目(排尿次数，尿急和急迫性尿失禁)的总和，并且是以主观问卷的形式进行的。因此，OABSS很可能无法得出统计差异。当然，TTNS是一种慢性疗法，短期(4周)治疗可能不足以让患者达到预期效果。
据我们所知，这是首次尝试证明可穿戴、智能手机控制、可充电设备在家庭护理环境中治疗OAB的有效性。我们的随机临床试验评估了新型TTNS家庭疗法对OAB患者的有效性和安全性。在临床试验之前，我们进行了两项实验研究。一项动物实验表明，在病理条件下，使用该设备的TTNS可抑制醋酸输注引起的排尿反射。另一项动物实验表明，它能有效增加生理条件下正常生理盐水输注诱导的膀胱容量。这两项研究都表明，它是治疗OAB的潜在选择。我们随后进行的试验研究进一步证明，新型TTNS装置对于OAB患者是安全、有效和可接受的。
我们的设备有很多优点。首先，它可以通过蓝牙与智能手机等智能终端连接，智能终端本身可以调节不同的刺激参数。其次，该设备使用粘性电极，不会造成创伤。患者可以在家使用刺激器，正常活动不受任何限制。例如，他们可以在治疗过程中阅读和看电视，并自行调节刺激参数。这有助于避免频繁住院。第三，该设备可充电，每次充电可使用4小时。最后，医护人员可以通过手机应用程序获取刺激记录和数据，以评估治疗效果。
本研究也存在一些局限性。首先，尽管许多研究都支持TNS的临床应用，但对脉冲宽度、频率和刺激持续时间等刺激参数尚未达成共识。频率为10-20Hz，脉冲宽度为经常使用的脉冲宽度为200μs。今后需要对不同脉宽和频率在OAB治疗中的效果进行研究。其次，现有文献缺乏标准的疗程治疗方案。不过，一些学者认为，大量的治疗可能会使治疗效果尽早显现。由于大多数研究连续使用该疗法12周，因此使用该设备进行更长期的治疗也应得到验证。第三，TTNS的确切机制仍不清楚。最近，我们使用功能性近红外光谱仪确定了对治疗有反应的OAB患者在TTNS期间大脑活动的变化。尽管如此，TTNS的确切作用机制仍有待今后探索。
目前的临床试验表明，使用新型可穿戴、智能手机控制、可充电、可移动的TTNS设备进行TTNS治疗对治疗OAB既有效又安全。这种方法可能成为一种新的家庭治疗方式。未来的研究还需要对刺激参数、长期疗效和作用机制等问题进行确认。
文献来源:Liao L, Li X, Chong T, Chen Q, Xu Z, Huang B, Chen M, Li H, Wei Z, Shao Y, Lu J, Pang R, Li X, Wang Y. Efficacy and safety of tibial nerve stimulation using a wearable device for overactive bladder. BJU Int. 2024 Jun;133(6):760-769. doi: 10.1111/bju.16330. Epub 2024 Mar 11. PMID: 38468422.
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