本文综述了目前关于骶髓以上节段脊髓损伤（SCI）所致下尿路功能障碍（LUTD）的基础研究进展。通过脊髓损伤动物模型，我们得以探究SCI对排尿控制的影响及其引发的LUTD神经生理学机制。下尿路主要具有储尿和排尿两大功能，这两项功能受中枢与外周神经系统的复杂调控机制支配。这些神经系统控制着下尿路的两个功能单元：膀胱及由膀胱颈、尿道括约肌和盆底横纹肌组成的出口部。在储尿期，出口部闭合且膀胱保持静息状态，以维持较低的膀胱压并保留控尿能力；而在排尿期，出口部松弛且膀胱收缩，从而形成有效的排尿从而排空膀胱。脊髓损伤会破坏调控膀胱-尿道括约肌协同功能的正常反射回路，导致非自主且低效的排尿。SCI后，脊髓排尿反射通路会在初期无反射阶段后形成膀胱过度活动状态。此外，由于SCI后膀胱-尿道括约肌协调性丧失，膀胱排空效率显著低于正常状态。既往动物模型研究表明，C纤维膀胱传入通路的高兴奋性是诱发神经源性LUTD的核心病理生理机制，尤其导致储尿期逼尿肌过度活动。SCI还会通过Aδ纤维（而非C纤维）膀胱传入通路的高兴奋性引发排尿期神经源性LUTD，即逼尿肌-括约肌协同失调。SCI诱导LUTD的分子机制具有多因素性：现有研究已发现投射至脊髓的外周器官和传入神经中多种分子表达发生显著改变，包括生长因子、离子通道、受体和神经递质等。这些基于SCI与神经源性LUTD动物模型的发现，将深化我们对SCI后LUTD病理生理机制的理解，为未来开发针对SCI合并LUTD患者的新疗法奠定基础。

 在储尿和排尿过程中，外周神经的功能由大脑、脑干和脊髓中的复杂神经通路整合。例如，在储尿期间，通过盆神经传递的来自膀胱的Aδ纤维传入感觉信号会兴奋胸腰段脊髓的交感神经，导致膀胱颈和尿道平滑肌收缩，以及膀胱平滑肌的松弛。同时，骶髓Onuf核的兴奋也会通过阴部神经传递的体细胞轴突引起尿道外括约肌的收缩。相反，在排尿过程中，来自膀胱的Aδ纤维传入信号通过外周神经上行至脊髓，并兴奋中转排尿中枢，如中脑导水管周围灰质（PAG）和桥脑排尿中枢（PMC）。这些中枢的下行纤维会兴奋副交感神经，同时抑制交感神经和躯体神经，从而实现高效排尿且无残余尿。

脊髓损伤（SCI）发生在腰骶脊髓以上节段时，会损害排尿的自主和脊髓上控制，初期导致膀胱无反射和尿潴留。随后会出现神经源性逼尿肌过度活动（DO）以及逼尿肌和尿道括约肌协调性缺失（称为逼尿肌括约肌协同失调或DSD），从而导致排尿不全、膀胱增大和膀胱内压升高。SCI后反射性膀胱活动的恢复取决于脊髓反射通路的重组，包括膀胱传入通路特性的改变。SCI后，储尿期（DO）和排尿期（DSD及排尿效率低下）的下尿路功能障碍（LUTD）是治疗SCI患者泌尿系统问题的主要关注点（图1）。LUTD治疗的主要目标已得到充分讨论，包括保护肾脏免受进行性损伤、维持肾功能以及减少尿失禁以提高患者的生活质量。每位患者的治疗方案应根据尿动力学检查结果进行个体化制定，同时考虑其残疾程度、身心健康状况以及尿路功能。SCI会直接损伤轴突、神经元胞体和神经胶质细胞，导致损伤部位以下的功能丧失。此外，病变会引发炎症反应，加剧继发性组织损伤，从而导致额外的功能丧失。因此，减少SCI后的炎症反应是一个有价值的治疗目标。通过使用SCI动物模型，先前的研究（包括我们的研究）致力于阐明神经通路或终末器官功能的病理生理变化，并确定SCI后LUTD的新治疗靶点。本文综述了近期关于SCI诱导的LUTD分子机制的基础研究发现，重点关注各种分子（如生长因子、离子通道、受体和神经递质）的正常作用及其在SCI后的功能改变。

图1

2.1.NGF（神经生长因子）

       脊髓损伤（SCI）可引发膀胱传入通路的形态学改变，尤其是C纤维细胞群的变化，并导致啮齿类动物膀胱传入神经元中降钙素基因相关肽（CGRP）和瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）表达增加。SCI后2-3周，脊髓背角Ⅰ-Ⅱ层中CGRP阳性纤维密度逐渐增加，至损伤后4周可达原密度约150%。神经营养因子（如神经生长因子NGF、脑源性神经营养因子BDNF、神经营养因子-3 NT-3和神经营养因子-4 NT-4）对多种神经元可塑性至关重要，包括SCI后下尿路功能障碍（LUTD）的发生。其中，NGF是经过充分研究的神经营养因子，调控神经系统的发育和维持。SCI后，逼尿肌括约肌协同失调（DSD）引起的膀胱过度扩张促进膀胱中NGF合成，这似乎增加了C纤维膀胱传入通路的兴奋性，从而导致神经源性逼尿肌过度活动（DO）。这一机制得到以下证据支持：辣椒素诱导的C纤维传入去敏感化可抑制SCI大鼠和小鼠的DO，但不影响排尿收缩。此外，中和NGF可抑制SCI大鼠和小鼠的DO，其效果类似于使用辣椒素或树脂毒素进行C纤维传入去敏感化。由于膀胱中增加的NGF通过传入通路进行轴突运输，背根神经节（DRG）神经元胞体及其脊髓投射中的NGF水平也随之升高。值得注意的是，在尿道部分梗阻的啮齿动物膀胱中，以及膀胱出口梗阻患者的尿液中，均观察到NGF水平升高，这表明膀胱过度扩张可能是膀胱NGF过度表达的原因。更有实验证据表明，在大鼠脊髓或膀胱壁长期给予NGF，会促进膀胱过度活动并增加辣椒素敏感性膀胱传入神经元的放电频率。

TrkA作为神经生长因子（NGF）的高亲和力受体，主要表达于C纤维传入神经元中。脊髓损伤（SCI）后，大鼠膀胱传入神经元的TrkA表达显著增加。在SCI模型小鼠中，抗NGF抗体治疗可产生以下效应：1）降低膀胱充盈期间依赖C纤维的非排尿性收缩（NVCs）2）抑制辣椒素敏感性C纤维膀胱传入神经元的过度兴奋状态。

离子通道的变化与NGF的作用相关。研究表明，抗NGF抗体治疗可降低C纤维膀胱传入神经元的过度兴奋性，这一作用至少部分是通过恢复A型K+通道活性实现的，该通道活性在小鼠和大鼠脊髓损伤后会降低。脊髓损伤还可诱导NGF依赖的电压门控Na+通道可塑性变化，表现为从TTX抵抗亚型向TTX敏感亚型的转变，导致膀胱传入神经超兴奋性，这可能是脊髓损伤后LUTD的潜在机制。我们最近使用脊髓损伤小鼠的研究也表明，这种脊髓损伤诱导的Na+通道可塑性与膀胱传入神经元中TTX抵抗型Nav1.8下调和TTX敏感型Nav1.7上调相关，这些变化也可通过NGF中和治疗逆转。这些结果表明，在9种不同Na+通道亚型（Nav1.1-1.9）中，这些Na+通道亚基可能成为治疗脊髓损伤诱导LUTD的新靶点（图2）。

图2

2.2. p38 MAP激酶

      研究表明，神经生长因子（NGF）通过激活p38 MAP激酶信号通路，介导了脊髓损伤（SCI）后下尿路功能障碍（LUTD）的发生发展。该机制主要涉及：1）p38 MAPK磷酸化上调背根神经节神经元中TRPV1受体的表达；2）脊髓损伤促使TRPV1在小型C纤维膀胱传入神经元中新生表达，增强其兴奋性。动物实验显示，抑制p38 MAPK可改善储尿期逼尿肌过度活动（DO）和排尿效率，但对排尿期逼尿肌-括约肌协同失调（DSD）无效，证实该通路作为NGF下游机制至少部分参与了LUTD的病理过程。

2.3.BDNF（脑源性神经营养因子）

      研究表明，脊髓损伤（SCI）后4-5天，大鼠和小鼠的膀胱及脊髓中脑源性神经营养因子（BDNF）水平显著升高。BDNF主要通过其高亲和力特异性受体TrkB发挥作用，该受体广泛分布于脊髓和初级传入通路的神经元上，介导多种生理和病理改变。我们采用新型疱疹病毒载体神经元标记技术发现，SCI小鼠L6背根神经节中NF200（A纤维标记物）阳性神经元数量减少。虽然TrkB同时表达于大型（Aδ纤维）和小型（C纤维）初级传入神经元，但SCI后仅大型膀胱传入神经元表现出TrkB表达上调[38,39]。值得注意的是，针对SCI大鼠的研究显示：在慢性期，BDNF清除可改善膀胱功能，提示其参与维持逼尿肌过度活动（DO）；而在脊髓休克期抑制BDNF反而加重膀胱过度活动，表明早期BDNF具有抑制C纤维介导的膀胱过度活动的作用。这些发现揭示了BDNF在SCI后不同阶段对膀胱功能的双重调控作用。

      研究表明，在脊髓损伤（SCI）4周后的小鼠模型中，使用抗BDNF抗体中和BDNF可显著改善排尿功能：排尿量增加，排尿效率提高[35,36]。机制研究发现，BDNF中和治疗后，排尿时尿道外括约肌（EUS）肌电活动周期性下降增强，膀胱内压出现特征性"缺口样"降低，

这些变化与膀胱排空过程直接相关[41]。结果证实，BDNF中和治疗能促进SCI小鼠排尿期的尿道协同性松弛（图2）。结合前期研究可见。抗BDNF疗法主要改善排尿期功能障碍（DSD），抗NGF疗法则针对储尿期逼尿肌过度活动（DO）。二者具有明确的治疗靶向性和互补性，为SCI后不同阶段的下尿路功能障碍提供了精准治疗策略。

2.4. p75神经营养因子受体

      神经营养因子的前体形式（proBDNF/proNGF）在分泌囊泡中经酶切加工形成成熟BDNF和NGF。在病理状态下，其过度表达超过加工能力，导致未成熟前体大量释放。这些前体与成熟形式不同，对低亲和力神经营养因子受体p75NTR具有特殊亲和力，而该受体在SCI后的膀胱和排尿控制神经网络中表达异常。值得注意的是，proBDNF/proNGF优先激活p75NTR-sortilin复合体（sortilin是一种参与膜区室间细胞内货物运输的转运蛋白），这种激活可能诱发多种细胞凋亡。研究发现，p75NTR调节剂LM11A-31通过解除抑制和/或激活TrkA/BNTR-p75复合体，不仅能改善SCI小鼠的DSD和DO症状，还可阻止SCI相关的尿路上皮损伤和膀胱壁重构。这些发现表明，靶向p75NTR的药物有望成为治疗SCI所致LUTD（如DSD和DO）的新型治疗策略。

3.1. TRPV1和TRPA1受体

      脊髓损伤（SCI）后，膀胱粘膜下神经纤维中的TRPV1和TRPA1受体与C纤维膀胱传入神经的过度兴奋密切相关，这是导致神经源性逼尿肌过度活动（DO）的重要机制。研究发现：在脊髓损伤猫模型中，通常对膀胱扩张无反应的C纤维传入神经会获得机械敏感性，诱发非自主排尿；皮下注射TRPV1受体激动剂辣椒素可显著抑制储尿期DO，但对脊髓完整猫的反射性膀胱收缩无影响。在SCI大鼠中，Aδ和C纤维传入神经均可引发膀胱反射，其中C纤维兴奋性增高是DO的主要原因，因为全身给予辣椒素选择性抑制C纤维可显著减少储尿期非排尿性收缩（NVCs），但不影响排尿反射[43]。新型疱疹病毒载体标记技术进一步揭示，SCI会扩大TRPV1阳性C纤维神经元群体，这可能是C纤维传入神经过度兴奋的结构基础。TRPV1上调与SCI后NGF过度表达密切相关，而全身给予TRPV1或TRPA1拮抗剂可减少SCI动物的膀胱收缩频率和过度活动。值得注意的是，中和NGF不仅能降低膀胱和脊髓中的NGF水平、抑制膀胱过度活动，还可减少L6-S1背根神经节中TRPV1和TRPA1的表达，这为理解NGF-TRPV1/TRPA1信号轴在SCI后下尿路功能障碍中的作用提供了新视角。

      靶向TRPV1或TRPA1受体的治疗策略有望成为脊髓损伤（SCI）所致膀胱过度活动的有效干预手段。单纯疱疹病毒（HSV）具有从原发感染部位向传入神经通路转运的独特生物学特性，这为感觉神经相关疾病提供了器官特异性治疗可能。先前研究表明，删除TRPV1受体离子通道孔形成域可阻断其通道功能。我们团队通过HSV载体介导的基因递送技术，在SCI小鼠模型中验证了无功能孔道缺失型TRPV1（PP1α）对排尿功能障碍的改善作用[51]：注射至膀胱壁的HSV载体可经膀胱传入通路转运至L6背根神经节神经元，PP1α基因表达能显著降低SCI后的逼尿肌过度活动（DO）并减少膀胱组织TRPV1磷酸化水平。这种基于复制缺陷型HSV载体的基因治疗，通过编码孔道缺失型TRPV1选择性抑制膀胱及传入通路的TRPV1受体激活，不仅展现出治疗SCI后神经源性下尿路功能障碍/逼尿肌过度活动（LUTD/DO）的潜力，还可避免全身给药带来的不良反应。

3.2. TRPC通道（TRPC1、TRPC3和TRPC6）

      与TRPV1通道相比，TRPC通道在排尿相关传入通路中的表达和调控机制尚不明确。研究发现，TRPC1、TRPC3和TRPC6在成年小鼠背根神经节（DRG）感觉神经元中表达最为丰富。SCI小鼠L6-S1 DRG中TRPC3和TRPC6的表达水平较脊髓完整小鼠显著降低。其中，TRPC1主要表达于神经丝蛋白200阳性的大型DRG神经元，而TRPC3 mRNA（约占DRG神经元的35%）几乎仅存在于非肽能性、IB4阳性且大多TRPV1阴性的小型神经元中[49]。值得注意的是，我们前期的HSV载体示踪研究显示，SCI后TRPV1阳性膀胱传入神经元的扩增主要发生在小型神经元群体。这表明SCI可能导致小型非肽能性C纤维膀胱传入神经元中TRPC3/6减少与TRPV1增加并存。实验证实，抗NGF抗体治疗可逆转SCI小鼠L6-S1 DRG中TRPV1、TRPC3和TRPC6的异常表达，但对TRPC1无影响，提示NGF对SCI后TRPC1的调控作用有限。TRPC3/6可能在非肽能性C纤维膀胱传入神经元的兴奋性调控中起抑制作用，但其在排尿控制中的具体功能仍不清楚。虽然TRPC通道减少可能促进SCI后C纤维过度兴奋，但这一假设仍需进一步研究验证。

4.1.ASIC（酸敏感离子通道）

      在膀胱传入通路中，感觉神经元表达的酸敏感离子通道（ASICs）可能是脑源性神经营养因子（BDNF）的重要作用靶点。ASICs最初被鉴定为细胞外pH下降激活的受体，后续研究揭示其还具有机械敏感性。在背根神经节（DRG）中，ASIC3受体同时表达于TRPV1阳性的无髓C纤维传入神经元和具有机械敏感性的有髓A纤维传入神经元。其中ASIC2通道作为BDNF信号的下游靶点，参与调节感觉机械传导。我们最新研究发现：SCI小鼠L6-S1 DRG中ASIC2和ASIC3转录水平显著上调，经BDNF中和治疗后其表达受抑制，同时伴随SCI诱导的逼尿肌-括约肌协同失调（DSD）和排尿效率低下的改善；而SCI引起的TRPV1表达升高则不受BDNF中和影响。这些结果表明，BDNF可能通过增强Aδ纤维膀胱传入通路中ASIC通道的机械信号转导，促进膀胱-尿道外括约肌反射，从而导致SCI后的DSD和排尿功能障碍。

4.2.piezo通道

      在泌尿系统内，Piezo1和Piezo2离子通道蛋白分别主要表达于膀胱组织和神经传导通路。其中，Piezo2作为机械敏感通道，特异性地表达于能感知刺激运动方向的低阈值机械感受神经元亚群中[58,59]。研究发现，BDNF表达下调会导致Aδ纤维低阈值机械感受神经元发生形态学极化改变，进而削弱这些神经元的方向选择性反应能力。小鼠膀胱上皮及传入通路中表达的Piezo1和Piezo2通道，能够调控低阈值膀胱牵张感知和排尿反射。对脊髓损伤（SCI）后受体变化时序的分析显示：L6-S1背根神经节（DRG）中的TRPV1和ASIC1-3在损伤后2-4周早期即出现升高，而Piezo2的表达则在损伤后6周的后期才显著增加[64]。我们的预实验表明，在SCI小鼠模型中，鞘内注射Piezo通道阻滞剂GxMTx4能够：1）提高排尿效能；2）延长排尿收缩期间尿道外括约肌肌电活动（EUS-EMG）的抑制时长。这些发现提示，针对Aδ纤维膀胱传入通路中表达的Piezo2和ASICs等机械敏感通道的抑制性治疗，可能有效改善SCI后因逼尿肌-括约肌协同失调（DSD）导致的排尿功能障碍。

5.1.嘌呤：ATP和肌苷

      脊髓损伤（SCI）可引发膀胱尿路上皮和平滑肌的病理改变，进而刺激膀胱传入神经并诱发逼尿肌过度活动（DO）。在大鼠SCI模型中，这一过程可能部分通过ATP的外周作用实现：尿路上皮释放的ATP通过P2X2/3受体激活膀胱传入神经。采用胸段脊髓背侧部分损伤的SCI大鼠模型还发现ATP的中枢作用：损伤部位小胶质细胞（CD11b阳性）中P2X7受体表达上调，局部应用P2X7拮抗剂可减轻DO[67]。由于SCI大鼠膀胱扩张时脊髓ATP释放量较正常显著增加[68]，表明小胶质细胞P2X7受体介导的ATP兴奋机制在SCI后神经源性DO的发生中起重要作用。

尽管其他嘌呤类物质（如腺苷）在SCI所致下尿路功能障碍（LUTD）中的作用研究较少，但Adams团队最新研究发现：全身或膀胱内应用肌苷（由腺苷脱氨基或单磷酸肌苷经5'-核苷酸酶作用产生）可改善SCI大鼠的DO症状。这种改善作用与腺苷A2B受体激活导致的膀胱肌条自发性活动降低相关。鉴于既往研究证实逼尿肌内在活性增强与SCI后膀胱传入神经单纤维放电增加存在关联，这些发现提示肌苷可能成为治疗SCI并发症（如DO）的有效药物。

5.2.一氧化氮（NO）

      一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）信号通路通过多种途径参与下尿路功能调控，包括：1）松弛尿道及膀胱颈平滑肌；2）通过血管平滑肌舒张增加血流灌注；3）外周性抑制膀胱传入神经活动。磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂（如他达拉非）通过提高细胞内cGMP水平，已用于治疗良性前列腺增生男性的下尿路症状。

      动物研究表明：在SCI啮齿类模型中，神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在尿道（小鼠）表达降低，而在背根神经节（DRG）传入神经元和脊髓（大鼠）表达升高，提示NO系统在下尿路传出和传入通路中分别呈现抑制和增强的双向改变。可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂能直接（不依赖NO）提高尿道cGMP水平，在SCI小鼠中可改善排尿效率并增强排尿收缩期尿道外括约肌（EUS）松弛，表明尿道NO-cGMP通路激活对治疗SCI所致DSD具有潜在价值。虽然sGC激活诱导EUS横纹肌协同松弛的直接/间接机制尚不明确，但鉴于大鼠EUS横纹肌中PDE5表达量显著高于尿道平滑肌，前者可能性更大。临床研究也证实，15例SCI男性患者口服NO供体可显著降低静息期和协同失调收缩期的EUS压力，支持NO治疗SCI相关DSD的可行性。

      此外，sGC激活剂还能通过以下机制改善SCI小鼠的DO：1）减少储尿期非排尿性收缩（NVCs）；2）下调L6-S1 DRG中TRPV1等C纤维传入标志物；3）降低膀胱缺血和纤维化相关标志物。PDE5抑制剂（他达拉非）在SCI大鼠中也显示出抗缺血和抗纤维化效应。这些发现共同表明，膀胱NO-cGMP通路激活对治疗C纤维依赖性DO和SCI后膀胱重构具有多重获益。

      与NO系统在外周对下尿路功能的抑制作用相反，脊髓中枢传入神经末梢释放的NO具有兴奋作用，可诱发膀胱过度活动。研究表明，鞘内注射一氧化氮合酶（NOS）抑制剂可通过增加膀胱容量减少SCI大鼠的尿失禁。这些发现表明，NO-cGMP通路通过在不同层面以不同方式调控下尿路功能，可能成为治疗SCI所致下尿路功能障碍（LUTD）的有效靶点。

5.3.抑制性神经递质；GABA和甘氨酸

      甘氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）作为主要的抑制性神经递质，通过叠加或协同抑制膀胱活动，在脊髓上或脊髓水平调控排尿反射。研究表明，当腰骶段脊髓的甘氨酸能或GABA能机制功能减退时，SCI大鼠会出现下尿路功能障碍（LUTD），如逼尿肌过度活动（DO）或逼尿肌-括约肌协同失调（DSD）。因此，鞘内、静脉或口服给予甘氨酸可改善SCI大鼠的膀胱和尿道功能障碍。此外，鞘内注射蝇蕈醇和巴氯芬（分别为GABAA和GABAB受体激动剂）可通过抑制C纤维膀胱传入神经减少非排尿性收缩（NVCs），并改善SCI大鼠的DSD。SCI后，脊髓中参与GABA合成的谷氨酸脱羧酶（GAD）mRNA水平降低[81]。同时，腰骶段脊髓背角和第X层的GABA能神经元数量随时间推移逐渐减少，表明GABA能抑制减弱可能促进神经源性DO的发生。基于此，利用非复制型HSV载体递送GAD基因可抑制SCI大鼠的DO和DSD，且不影响排尿收缩。这些发现为GABA能系统在SCI后LUTD中的作用机制及治疗策略提供了重要依据。

5.4.血清素（5-羟色胺，5-HT)

      既往研究表明，脊髓上及脊髓水平的5-羟色胺（5-HT）能机制对排尿反射具有重要抑制作用。在SCI大鼠模型中发现：1）全身或鞘内激活5-HT2A/2C、5-HT7或5-HT1A受体可改善排尿效率低下和逼尿肌-括约肌协同失调（DSD），后者表现为排尿收缩期间尿道外括约肌（EUS）强直性活动；2）腰骶段脊髓Onuf核运动神经元中5-HT2A/2C和5-HT7受体表达上调。这些发现提示，特定5-HT受体亚型可能成为治疗SCI所致下尿路功能障碍（如DSD）的潜在靶点。

5.5.多巴胺

      多巴胺作为重要的神经递质，在脊髓上水平参与包括下尿路功能在内的多种生理调控。最新研究发现，在SCI大鼠模型中：1）脊髓多巴胺能神经元定位于L6-S3节段自主神经核团和背角浅层；2）该多巴胺能系统通过两类受体调控SCI后的脊髓排尿反射：D1样受体抑制尿道外括约肌（EUS）强直性活动以促进排尿，D2样受体直接增强排尿功能。这些结果表明，调控脊髓多巴胺能系统可能成为治疗SCI所致下尿路功能障碍（LUTD）的新策略。

5.6 神经激肽系统

      在脊髓完整大鼠中，使用结合皂草素的NK-1配体破坏表达神经激肽-1受体（NK-1R）的腰骶脊髓神经元，虽不影响正常排尿反射，但能显著减轻SCI大鼠的膀胱刺激症状（表现为膀胱内辣椒素刺激效应减弱和非排尿性收缩减少）。类似地，鞘内注射选择性NK1R拮抗剂对脊髓完整大鼠的排尿反射无影响，却能抑制SCI大鼠的异常排尿。结合SCI大鼠骶副交感核区P物质表达增加的现象，提示NK-1R激活参与调控SCI后的病理性排尿。

      另一方面，NK-2R激动剂通过刺激平滑肌细胞上的NK-2R发挥膀胱动力作用：1）可诱发剂量依赖性膀胱压力升高，起效迅速且作用短暂；2）能在清醒的脊髓完整犬中数分钟内诱导有效排尿；3）对麻醉状态下的急性SCI大鼠及长期给药的慢性SCI啮齿动物均能产生持续、高效的排尿效果。这些发现表明，神经激肽受体（NK-1R和NK-2R）可能通过不同机制为治疗SCI所致下尿路功能障碍提供双重靶点——NK-1R拮抗剂改善储尿期症状，而NK-2R激动剂促进排尿功能。

5.7 β3肾上腺素能受体

      β3肾上腺素能受体（β3-AR）作为膀胱平滑肌松弛的关键介质，其激动剂通过多重机制改善脊髓损伤（SCI）后的下尿路功能障碍：1）通过尿路上皮激活诱导一氧化氮释放；2）β3-AR激动剂CL316,243或一氧化氮可抑制完整大鼠膀胱传入神经活性；3）在SCI大鼠中，β3-AR激动剂通过抑制逼尿肌微运动减少传入神经放电。临床首个β3-AR激动剂米拉贝隆（对β2-AR也有较弱亲和力[105]）除具有α1-AR拮抗所致的尿道松弛作用外，在SCI大鼠中能显著减少非排尿性收缩、降低膀胱最大收缩压及残余尿量。随机对照试验证实，米拉贝隆可显著改善神经源性下尿路功能障碍患者的首次逼尿肌收缩时膀胱容量和膀胱顺应性。

      新型β3-AR激动剂维贝格隆在SCI小鼠中表现出多重获益：1）减少DO相关非排尿性收缩；2）下调L6-S1 DRG中TRPV1、TRPA1、iNOS和ATF3等炎症相关标志物表达；3）延缓首次非排尿性收缩并降低膀胱胶原及TGF-β1、HIF-1α表达。临床研究显示，23例SCI患者接受维贝格隆治疗后，储尿期最大逼尿肌压力下降而膀胱容量增加，其他尿动力学参数（如首次DO时膀胱容量及顺应性）同步改善。值得注意的是，维贝格隆还可能通过结合M2＞M1/M3毒蕈碱受体亚型，直接或间接抑制C纤维传入活性调控膀胱收缩。这些发现为β3-AR靶向治疗SCI相关DO提供了新视角，但其精确机制仍需进一步阐明。

      膀胱纤维化常见于慢性膀胱炎、良性前列腺增生及神经源性下尿路功能障碍（LUTD）等泌尿系统疾病。脊髓损伤（SCI）后，逼尿肌-括约肌协同失调（DSD）引发的膀胱过度扩张可导致缺血性损伤和纤维化，同时逼尿肌去神经支配可能引起肌萎缩、胶原沉积及最终纤维化。这种病理改变通过以下机制加重排尿功能障碍：1）降低逼尿肌收缩力；2）细胞外基质蛋白沉积使膀胱壁增厚、弹性下降；3）组织结构改变阻碍神经元与逼尿肌的相互作用。

      研究表明，SCI大鼠膀胱中III型胶原、缺氧诱导因子-1（HIF-1）、转化生长因子（TGF）-1和成纤维细胞生长因子（FGF）的转录水平显著升高。尼达尼布作为获批治疗特发性肺纤维化的药物，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）、FGF和血小板衍生生长因子（PDGF）等纤维化相关因子受体改善SCI小鼠的储尿和排尿功能障碍，具体表现为单次排尿量及排尿效率增加。该治疗还显著降低膀胱黏膜和逼尿肌中TGF-1、I/III型胶原等纤维化标志物表达，同时减少L6-S1背根神经节（DRG）内TRPV1、TRPA1、P2X2和P2X3的mRNA水平升高（通过Masson三色染色证实膀胱胶原沉积减少）。这些结果表明，抗纤维化治疗可能通过调节膀胱C纤维传入活性（体现为C纤维标志物减少）改善SCI后膀胱重塑，从而为神经源性LUTD提供新型治疗策略。

     在脊髓损伤（SCI）动物模型中，C纤维膀胱传入神经的过度兴奋是神经源性下尿路功能障碍（LUTD）的重要病理生理机制，这一过程涉及外周和中枢神经系统的多种神经可塑性改变。最新动物研究表明，Aδ纤维传入通路可能参与SCI诱导的LUTD和逼尿肌-括约肌协同失调（DSD）的病理过程。明确导致这种神经可塑性的多种变量，将有助于筛选治疗SCI后LUTD的潜在靶点（图3）。未来需要开展更多基于动物的转化研究，以开发治疗SCI相关LUTD的新方法。

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（略）