脊髓电刺激(SCS)已帮助成千上万的慢性疼痛患者有效镇痛，该疗法将电极阵列植入患者硬膜外，并用电脉冲刺激背柱。刺激使轴突去极化，并产生干扰痛觉的动作电位传播。尽管有长期的脊髓电刺激临床经验，但其作用机制尚不清楚，也没有直接证据报告受刺激神经元的特性。我们报告了从接受刺激缓解疼痛的患者中发现的一种新的诱发复合动作电位的检测方法。结果表明，Aβ感觉神经纤维在治疗刺激水平被招募，Aβ电位振幅与疼痛区域覆盖程度相关。低于阈值刺激水平时，无法测量到Aβ诱发反应，且他们的幅度随刺激电流的增加而增加。在高电流下，可观察到额外的延迟反应。我们的结果有助于尝试确定脊髓电刺激的机制。我们开发的微创记录技术能提供既往只能在动物脊髓中通过微电极技术获得的数据。本研究结果还有助于开发闭环神经调控系统，以及更多新的神经调控疗法。
传统的脊髓电刺激疗法(SCS)是通过刺激背柱(DC)神经纤维引起感觉异常，产生一种可耐受的刺激感。这种异常感觉通常被认为是SCS刺激招募Aβ纤维产生的。刺激感取代受刺激神经支配的身体区域的疼痛感。SCS的治疗目标是用刺激感完全覆盖掉患者疼痛区域，以期最大限度的缓解疼痛。
SCS疗法是基于疼痛“门控理论”的发现。疼痛"门控理论”是观察到脊髓DC表面纤维的非伤害性激活(如触摸和振动)抑制了脊髓节段水平上的“门”的疼痛传递。
（疼痛“门控理论”）
Meyerson等人假设SCS通过γ-氨基丁酸(GABA)能和腺苷相关抑制机制改善疼痛。他们提出电刺激产生顺向和逆向动作电位，逆向活动通过中间神经元池和二阶宽动态范围神经元调节疼痛的传递(图1)。也有证据表明，脊髓上机制可能在疼痛缓解中发挥作用；然而，在脊髓节段水平的上行激活和局部激活的作用目前仍不清楚。
以往SCS治疗期间招募的特定神经纤维类型都是根据计算机模拟模型得出。Holsheimer推断SCS在DC(T11段)招募了少量的Aβ纤维(约60根)，直径在9.4-10.7um。由于该水平的DC受12个皮节支配，Holsheimer判断SCS刺激期间每个皮节仅有4-5根神经纤维被招募。在人类脊髓切片的显微镜分析中证实，浅表DC满足直径要求的神经纤维相对较少(每个皮节相对较少)。Feirabend等人研究了浅表DC的直径和分布，推断在DC表面300um内，直径在10.7um以上的纤维约占总神经纤维的0.25%。
目前SCS缓解疼痛的机制大概有如下学说：(1)DC刺激诱发复合动作电位，且信号逆向传递至背角(Aβ纤维以抑制性方式与宽动态范围的神经元突触)；(2)Aβ纤维的顺向活动可能在抑制疼痛中起作用；(3)DC中仅有少量神经纤维被刺激。
本研究旨在确定在用SCS缓解疼痛的患者中记录脊髓诱发复合动作电位(ECAPs)的可行性。测量提供了SCS期间神经纤维招募的详细信息，且提供了据我们所知的第一个直接电生理学证据，表明SCS招募人类脊髓DC中大直径、高传导速率的Aβ纤维。
研究招募5例拟行SCS治疗的患者(患者详情见表1)，术中于硬膜外中线植入两根8触点电极，两根电极上下排列形成16通道线性排列(如下图，可实现记录的纵向距离最大化)。
术后按常规根据患者反馈选择初始刺激参数(尽可能的保证产生刺激感区域与患者疼痛区域重叠)。之后，将刺激触点连接到双向刺激电流源，其他无极性触点连接到生物放大器，测量差值记录信号，以距头端最近的电极触点做参照。用定制软件控制测量和启动刺激，且有单独通道记录3导联心电图(ECG)。最大刺激水平定义为临床常规调节参数时设定的能有效缓解疼痛的最大刺激。
研究期间持续记录从刺激幅度为0，至患者主观感觉疼痛区域完全覆盖，至达到患者最大耐受期间的数据，包括刺激参数、疼痛覆盖区域、疼痛程度、和ECG数据等。
ECAP记录特性
可检测到的电信号包括电极释放的刺激信号和神经的传导信号。电极的刺激信号是伪影，严重影响对神经传导信号的检测。但可利用二者的特征差异进行区分，如脉冲波形、峰值、衰减速度、延迟传递等方面差异，以及神经反应有阈值，而伪影没有等。
图4示获得Aβ反应记录的4名患者的尾端传递的ECAP测量值(A-D)。这里报告的数据包括电极伪影，并且没有实施减法方案来消除它。在记录ECAP的测量间隔处，伪影足够小，因此不会影响从数据得出的结论。
ECAP形态由正P1峰、负N1峰和正P2峰组成(图4e)。这种形状是由直径分布相对较窄的去极化神经纤维产生的电位的特征。轴突去极化主要由节点(郎飞结)场电位的二阶差(称为激活功能)驱动，刺激引起膜电位的这种变化。得到的复合动作电位是单纤维动作电位(SFAPs)之和。SFAP的特征三相形状是离子流动产生的偶极子和膜电位变化的结果。ECAP的形态也受SFAP速度的微小差异和测量电极的滤波效应的影响。该电极为4毫米长，对移动的SFAP群体产生的电场进行采样。
5例患者中有4例成功记录ECAP。图5b显示了在固定刺激电流下受试者1的典型神经响应。在沿脊髓上行的7个连续电极 (图5a, a–f)和沿脊髓下行的4个连续电极(图5a, l–o)上测量。ECAP沿脊髓传递时，应答依次传递，且振幅减小。诱发的反应波形呈现前面提到的第一正峰(P1)、第一负峰(N1)和第二负峰(P2)连续。由于伪像掩盖，P1峰只有在信号传播到离刺激电极(图5a, i)足够远的地方后才能观察到。
第5例患者出现刺激诱发的感觉异常，未记录其诱发电位，可能是由于电极被放置在局部病理区域，阻止了脊髓的有效电耦合(刺激和记录)。
传导速度
响应纤维的平均传导速度可以由N1峰的时间差与X射线所测距离来确定(图5)。图6在多个刺激电流值(5、7和10mA)下，绘制出N1峰值时间位置与刺激电极距离的关系图。由此根据对完整数据的线性拟合计算出，顺向速度为48.6ms-1，逆向速度为46.6ms-1。所有患者的神经传导速度详见表1。
从图6中可以清楚地看出，尽管输送的电流加倍，但在电流范围内的任一方向上的传导速度几乎相同。在高于阈值10%处测量的传导速度不快于在治疗水平处测量的传导速度。考虑到低电流可能会从低阈值纤维(直径更大，因此传导速度更快)中产生响应，我们的研究表明相对狭窄的纤维大小分布对刺激有反应。
延迟反应
在高刺激幅度下，即在电流接近患者舒适极限值，测量到比ECAP更晚的反应(“延迟”反应)；这通常伴随着患者感到不适的报告。图7a示例了在刺激后5-10ms开始的这种延迟反应，这种情况仅存在于刺激电极尾部电极获取的数据中。注意，当测量到延迟反应时，ECAP仍然存在(图7b)。在另外2/5例患者中也观察到延迟反应，并在刺激部位尾侧和头侧的电极上。
体位变化
运动/体位变化导致的SCS刺激感知不同是一个常见问题。这是电极和脊髓距离改变，进而改变了电刺激的效率的结果。图8显示了恒定刺激电流下一系列姿势变化期间ECAP和延迟反应的测量结果。
最初患者为坐位(背部与水平成80°角)，此时刺激电流为患者舒适上限(32mA)，并观察到延迟反应。当患者前倾(与水平100°角)时，刺激感减弱，并伴ECAP幅度下降和延迟反应幅度增加(见410s)。最后患者变为仰卧位(与水平成0°)。这一体位变化过程大概40s(从420s起)，ECAPs幅度大幅增长，延迟反应形态改变(幅度相对降低，但持续时间延长)。在仰卧姿势下，患者出现“抽筋”，进一步要求其抬起膝盖(530s)，发现患者难以完成动作。在这一时间点，观察到延迟反应幅度显著增加。
电极靠近DC改变了招募效率，图8中姿势从坐位(420s)到仰卧位(460s)，Aβ幅度增加了接近三倍。
感觉异常测绘
图9a为增加刺激电流时诱发反应波形幅度增长的示例。ECAP幅度(N1和P2的峰值差)随施加的刺激电流而变化，且在测量范围内呈线性(图9b)。刺激强度改变了受试者在疼痛区域身体地图上记录的刺激感区域(图9c)。感觉阈值，即受试者第一次感觉到刺激感的点。4例受试者中有3例的感觉阈值对应于首个检测到的诱发反应，但在患者3中没有观察到。
脊髓记录
与其他神经电生理检测不同，本研究测量了刺激14mm内人类脊髓纤维中的诱发反应，帮助进一步研究局部神经活动。本研究中测量的ECAP均来自DC中的传播，是大量单纤维动作电位(SFAPs)之和，其特征揭示了响应神经纤维的特性，包括可直接检测的传导速度、刺激阈值和应答幅度，以及可以推断的神经纤维直径。
Aβ纤维传导速度
4例受试者测试的神经传导速度范围为49-65ms-1，符合Aβ纤维(传递触摸、压力信号的大而厚的有髓鞘纤维)传导速率(30-70ms-1)，证明SCS刺激招募DC中的Aβ纤维，与疼痛“门控理论”一致。
Aβ纤维募集和刺激感
ECAP幅度随电流增加而增加(图9b)，刺激感覆盖范围也会随之增加(图9c)。由于体位的改变，刺激覆盖面积和疼痛缓解效果与电流幅度关系不恒定，但姿势一致的情况下，电流幅度与ECAP幅度正相关。SCS刺激感区域与疼痛区域的高重叠度对疼痛缓解至关重要。Aβ ECAPs幅度与Aβ招募水平成正比。Aβ募集水平决定了刺激感覆盖的面积和程度，因为正是这些神经元群体产生刺激感和疼痛缓解。因此，在确定了刺激感覆盖范围与诱发电位幅度的关系(图9)后，可能仅使用诱发反应幅度就可以作为测量SCS植入患者疼痛缓解的定量神经生理学测量方法。
神经纤维数量和尺寸的估计
根据Holsheimer模型预测，覆盖腿部整个区域的5个皮区，大概需要招募DC表面约25个纤维。我们测量的SCS覆盖的Aβ反应幅度因患者而异(表1)，对于部分患者，他们ECAP幅度比预测值要大得多，这表明募集了比模型预测的更多的纤维。
神经纤维传导速度与其直径成线性关系(约6ms-1/um)。测量受试者1传导速度48.6 ms-1，预估纤维直径为8.1um(表1)，小于模型预测值。传导速度的测量是在相对较长的距离(42mm)上进行的，并且在测量范围内呈线性关系(图6)。Aβ纤维在进入DC时会分支，并因此直径变小传导速度变慢。神经募集可能发生在分支前，并且测量结果提示沿神经双向传递时刺激可达到末端直径。DC约8.7%的纤维直径大于8.1um，根据我们的数据，DC表面有超过1000根直径适宜的神经纤维。需要进一步研究来解决这些不确定性。
过度刺激和副作用
接受SCS治疗的患者常报告活动产生的震颤和不适感，这些副作用是延迟反应造成的(图7)。目前延迟反应发生的原因不确定。
刺激电流的选择范围可能在Aβ ECAPs产生的阈值电流和导致延迟反应出现的电流之间。延迟反应的阈值指示肌肉传入或非靶向纤维的敏感性，这可能受电极放置、解剖结构或电极设计及其他因素影响。通过测量诱发反应来了解这些因素的影响将有助于改进刺激系统和手术方式。
本研究提出了一种在接受SCS治疗慢性疼痛的患者中人类脊髓中ECAPs新的测量方法。研究验证了SCS的关键机制是募集Aβ纤维；测量中发现高电位下出现的较长非传播性反应——延迟反应，是导致不适感出现的原因。本研究有助于评估神经募集水平，指导神经调控系统刺激参数的选择(刺激触点、幅度等)，并可以辅助筛选适应症患者。
文献来源：Parker JL, Karantonis DM, Single PS, Obradovic M, Cousins MJ. Compound action potentials recorded in the human spinal cord during neurostimulation for pain relief. Pain. 2012 Mar;153(3):593-601.
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