目的：间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（统称为泌尿系慢性盆腔疼痛综合征）的症状异质性导致难以确定合适的临床试验终点。我们确定盆腔疼痛严重程度和泌尿症状严重程度这两个主要症状的临床重要差异，并评估亚组差异。

材料与方法：慢性盆腔疼痛症状模式的多学科研究纳入了泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征患者。我们通过将盆腔疼痛严重程度和尿路症状严重程度在3-6个月内的变化与使用回归分析和受试者操作特征曲线进行的全球反应评估的显著改善联系起来，来定义临床上重要的差异。我们评估了临床重要差异的绝对值和百分比变化，并通过性别诊断、Hunner病变的存在、疼痛类型、疼痛扩散程度和基线症状严重程度来检查临床重要差异。

结果：在所有患者中，盆腔痛严重程度绝对值变化-4在临床上是重要的，但临床上重要的差异估计值因疼痛类型、Hunner病变的存在和基线严重程度而不同。盆腔疼痛严重程度临床上重要差异的百分比变化估计值在亚组间更加一致，范围在30%到57%之间。仅慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征女性受试者和男性受试者的泌尿系统症状严重程度的绝对变化临床重要差异分别为-3和-2。基线严重程度越高的患者需要更大程度的症状减轻才能感觉改善。在基线症状较轻的参与者中，评估临床重要差异的准确性较低。

结论：盆腔疼痛严重程度降低30%-50%是未来泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征治疗研究的临床意义终点。男性和女性参与者的泌尿症状严重程度具有临床意义的差异分别定义更恰当。

    盆腔疼痛和泌尿症状是间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)和慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)的主要特征。两种人群统称为泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征(UCPPS)，在临床表型上都是异质性的。这种异质性对治疗性临床研究结果的选择造成了巨大的困难。理想的结果是经过验证的、可靠的和可解释的。识别临床重要差异（CIDs），即患者认为有意义的症状变化，可增加研究结果的可解释性。如果一种新疗法比标准疗法或安慰剂能带给更多患者的更多CIDs针状的改善，就可能被认为是有效的。

    使用来自慢性盆腔疼痛多学科研究(MAPP)研究网络的纵向数据，我们确定了盆腔疼痛严重程度(PPS)指数和泌尿症状严重程度(USS)指数的CIDs，以作为未来UCPPS治疗研究的终点。这些结果来自在男性和女性UCPPS患者中经验证的可靠、有鉴别性且一致的有效评分——泌尿生殖系统疼痛指数(GUPI)疼痛和泌尿子分项以及间质性膀胱炎症状指数。尽管PPS和USS具有适度的相关性(r=0.53)，但它们与其他测量和不同的纵向轨迹显示出独特的关系模式，这支持在未来的研究中单独测量和评估。我们还确定了简易疼痛量表6项 (BPI-6)和GUPI4项 (GUPI-4)（两个0-10疼痛量表）的CIDs，以与用于其他疼痛状况的0-10结局进行比较。最后，我们通过UCPPS亚组评估CIDs的差异。

患者来源

    MAPP研究网络症状模式研究(SPS: MAPP II)从2015年7月至2019年2月招募了620名有UCPPS症状的患者。纳入标准：患者年龄≥18岁；过去3个月中大部分时间，盆腔区有疼痛、压迫或不适感；在过去2周内，其疼痛、压迫或不适在UCPPS症状的0-10评分中至少为1分;明确诊断为IC/BPS或CP/CPPS，或有年资丰富的临床医生确认有UCPPS症状。允许从MAPP I返回的患者以0分入组，以提供对症状缓解的了解。排除标准同MAPP II。共有578名参与者完成了为期4周的筛查，并随访3年，每半年进行一次门诊评估，每季度进行一次基于网络的泌尿系统症状评估、神经影像学检查、定量感觉测试和生物标志物收集。我们的分析样本包括MAPP参与者的基线PSS、USS、GRA数据，以及随访3个月、6个月时较基线变化的PSS、USS、GRA数据(n=537)。有41例患者因缺失3个月和6个月的随访数据而被排除研究。分别有536名和535名参与者参与PPS和USS的分析。

评估措施

    PPS指数(0-28)表示患者盆腔和膀胱疼痛的严重程度，根据男性和女性解剖结构，问题略有不同。USS指数（0-25）表示患者泌尿系统症状的严重程度，包括尿频和尿急。量表条目和评分可在网上获得。PPS和USS的可靠性分别为0.76和0.86。构建效度评估显示盆腔疼痛和泌尿症状测量有充分的相关性。完整的心理测量分析已被描述。我们进一步估计了两个0-10项的CIDs：用于UCPPS患者的GUPI-4和BPI-6。GUPI-4评估了参与者在过去1周内所经历的盆腔疼痛或不适的平均程度。BPI-6评估了患者过去1周的平均疼痛（不限于盆腔区域）。

    全球反应评估(GRA)被用作金标准反应者状态，以锚定症状测量来估计CIDs。GRA是一个数字反应量表，询问参与者：“与您开始研究时相比，您现在如何评价您的总体症状？“以“显著恶化”、“中度恶化”、“略微恶化”、“无变化”、“略微改善”、“中度改善”或“显著改善”作为回答。

    我们通过性别诊断(男性仅患有CP/CPPS，男性患有IC/BPS[也可能患有CP/CPPS]，或女性)、存在或不存在Hunner病变、可能是神经源性或非神经源性（用painDetect量表评估：＞12分可能是神经源性的，≤12分可能是非神经源性的）、弥散性或局部疼痛（纤维肌痛量表＞7或≤7）、是否最困扰的症状是疼痛或泌尿相关（PPS困扰或USS困扰）和相应症状的基线三分位数，来评估CID的异质性。通过膀胱镜检查明确是否存在Hunner病变。

统计分析

略。

    共有536名MAPP II SPS参与者在第3个月和第6个月提供了960个观察结果；42名(7.1%)参与者在3个月或6个月时未报告PPS症状或伴随的GRA反应，也未纳入分析。同样，535名参与者有可用的USS数据。中位年龄（IQR）为44（31,58）岁，385（67%）例患者为女性（表1）。在193例男性中，126例（65%）仅患有CP/ CPPS，23例（12%）仅患有IC/BPS，35例（18%）同时患有两种疾病，9例（5.0%）既往未诊断但报告了与IC/BPS一致的症状。大多数受试者可能具有非神经性表型（363（64%）），297（51%）有广泛的非盆腔疼痛。基线时，397名(72%)参与者报告称盆腔疼痛(与泌尿症状相比)是最烦人的。基线时PPS、USS、BPI-6和GUPI-4的中位数分别为16(12,19)、13(7,17)、4(3,6)和4(2,5)。随访3个月，症状变化的GRA与PPS、BPI-6、GUPI-4、USS的相关性分别为0.43、0.42、0.40和0.28（表2）。随访3个月和6个月，百分比变化和评分的GRA相关性相似（数据未显示）。在3个月和6个月时，分别有34人(7.1%)和41人(8.7%)报告“显著改善”(表1)。有71%（383/536）的参与者基线时GUPI-4评分≥4。

盆腔疼痛严重程度（PPS）

图1：盆腔疼痛严重程度（上图）和泌尿系统症状严重程度（下图）的绝对临床重要差异的基于回归的估计值和95%置信区间。

    PPS，基于回归分析的平均值(95% CI)从基线的变化，“显著改善”的参与者为-6.8(-7.7,-5.9)，“中度改善”的参与者为-4.3(-5.0,-3.7)。（图1a）按GRA改变类别划分的平均PPS变化在性别诊断、疼痛广泛性或PPS/USS困扰之间没有差异。神经源性有“显著改善”参与者PPS的平均变化为-10.1（-12.1,-8.1），而非神经源性患者的平均PPS变化为-5.6（-4.6,-6.7）（P＜0.001）。Hunner病变受试者需要PPS更大程度的降低才能感觉更好（图2）。PPS较基线的变化因基线PPS三分位数而异，CIDs的幅度随着基线严重程度的增加而增加（P<0.001）。按疼痛类型和Hunner病变存在程度估计的CIDs的差异减少，百分比变化无统计学意义(疼痛类型：P=0.1；Hunner病变：P=0.4 )。以三分位数计算的CIDs估计值差异仍然存在百分比变化(P=0.01)。在基线GUPI-4≥4的患者中，“显著改善”患者的平均PPS变化为-8.7（-9.8,-7.5）。基线GUPI-4≥4的患者的基于百分比变化（-48.9%(95%CI -55.7%,-42.1%))的CID估计与全患者（-43.1%(95%CI -52.2%,-34.1%)）的相似。

图2：从上向下：盆腔疼痛严重程度绝对CIDs估计值；盆腔疼痛严重程度百分比CIDs估计值；泌尿症状严重程度绝对CIDs估计值；泌尿症状严重程度百分比CIDs估计值。标记大小与样本量成正比;须线表示逐点95%置信区间。

    ROC分析结果显示，PPS的CID估计值为-4 (AUC=0.75)(表3)。在各个子集中，基于ROC的CID估计值从-9到-1不等。PPS的临床重要评分为10（AUC=0.8），各亚组的范围为7- 14。使用更具体的“显著改善”患者亚组与至少“中度改善”相比，GRA结果以及PPS评分分析，AUCs更高。整体根据百分比变化的CID估计值为-30%。当将样本限制为基线GUPI-4≥4的患者时，估计的CID通常在整体基础上高1个点。

USS

    显著改善和中度改善的患者USS平均变化分别为-3.5(95%CI -4.2,-2.8)，-2.1(95%CI -2.6,-1.5)（图1）。在“明显改善”的患者中，无论是仅疼痛还是泌尿系统症状，女性患者的USS下降程度均大于男性患者（P<0.001，图2）。除基线USS三分位数外，在其他亚组中，按GRA应答显示的平均USS变化估计值无显著差异（图2）。通过回归调整或使用百分比变化解释基线USS的差异并不能解释性别诊断或USS三分位数的差异（图2）。限制在GUPI-4≥4的患者中USS CID估计值没有明显改变。

    在整个样本中，ROC分析显示USS的CID估计值变化为-2（AUC=0.68），亚组的变化范围为-4到-1（表3）。有临床意义的USS评分为8 (AUC=0.69])，在亚组中范围从6到11。变化与得分之间的分类准确率相似。

BPI-6 and GUPI-4

    补充附录图1显示了基于回归分析的BPI-6和GUPI-4的绝对值和百分比变化的CID估计(https://www.jurrology.com)。补充附录表3总结了基于ROC的CID（https://www.jurology.com）。对于BPI-6，我们观察到在基于回归分析的CID估计中，神经源性和非神经源性表型存在差异，但不存在性别诊断、Hunner病变、疼痛广泛程度或最困扰症状类型的差异。总体样本中基于ROC的阈值为-2（AUC=0.68），亚组间范围为-3至-1。百分比变化和评分的CID估计值分别为-30%（亚组间变化范围：-35%到-5%）和2（亚组间变化范围：1到4）。对于GUPI-4，除基线三分位数外，各亚组的改善参与者之间的平均变化无差异。整体和大多数亚组中ROC分析的CID估计值为-2个。整体基于ROC的CID估计百分比变化为-35%，各亚组波动在-55%至-30%。整体的临床重要评分变化为2，各亚组波动在1到3。将受试者限定在GUPI-4≥4时，基于回归的GUPI-4 CID估计值增加了约1点；基于ROC的CID估计值与全样本相似(补充附录表5,https://www.jurology.com)。

    我们通过估计几种UCPPS症状测量的CIDs来量化UCPPS有意义的改善。这些CIDs代表了未来临床试验的循证终点。我们进一步评估了各亚组在CIDs方面的差异，考虑了绝对值变化、百分比变化和使用多种分析方法获得的评分。

    我们分别使用回归和ROC方法确定28分PPS中≤-6.8和≤-4.0的绝对变化以及25分USS中≤-3.5和≤-2.0的绝对变化在总体样本中具有临床意义，并将“显著改善”作为应答者的锚定定义。我们发现GUPI-4中≤-2.6和≤-2.0有意义，而对BPI-6≤-2.0和≤-1.8有意义。我们对平均全身疼痛(BPI-6)的CID估计与其他疼痛综合征的值一致。基于至少中度改善的更敏感定义估计的CIDs被适度衰减，分类准确度较低。

    我们观察到CIDs的亚组变化。女性受试者和仅CP/CPPS的男性受试者，相比于有泌尿症状的男性受试者，需要更大泌尿症状绝对值和百分比降低才会感觉更好。如果患者可能是神经痛的表型，那么泌尿症状和全身疼痛症状有较大绝对值的提升，他们才能感觉有改善。与没有Hunner病变的参与者相比，Hunner病变的参与者需要更大的泌尿系统疼痛绝对值改善才能感觉到改善。考虑到Hunner病变与非Hunner病变患者在病理生理、治疗方式及CIDs方面的差异，在未来的临床试验中可将这两组患者分别进行评估。在所有结果中，研究开始时症状更严重的参与者需要更大的绝对值和百分比的变化来感觉改善。然而，在各亚组间也发现了具有临床意义的改善评分的差异，从而使采用基于随访症状评分作为单一临床重要终点的研究复杂化。比较基线症状三分位的CID估计值，往往发现中、高三分位之间的绝对值和百分比变化估计值相似，但低基线三分位之间的变化估计值要低得多，可能由于下限效应，其准确性较低。

    我们的研究结果强调了疗效研究中对症状严重程度较轻的患者进行分析的挑战。在低三分位数中，临床上有意义的变化的估计值与随机变化无法区分，这使人们怀疑症状减轻是否是真实的改善。对于包括症状轻微的参与者的试验，根据治疗后获得的评分来定义终点可能更合适，但与症状较严重的参与者相比，仍然存在更高的分类错误。在这种情况下，谨慎的做法是考虑到基线值的差异。另外，在研究开始时被标记为轻微/中度症状的UCPPS患者可以被排除。

    绝对值变化、百分比变化和随访评分可以根据可解释性进行二分类，这可能会优先于连续终点的更高权。在定义有临床意义的终点时，分类错误可能指向一个终点，而不是另一个终点。在我们的研究中，随访评分比绝对值或百分比变化有更好的准确性，但在中等规模的研究中，基线严重程度的机会不平衡可能会影响仅基于随访评分的推论。无论选择哪种二分终点，我们建议始终检查连续变化或干预后评分，以充分表征分配给替代治疗的患者的应答分布。本研究有几个优势，包括大样本、协议指定的数据收集时间间隔、锚点与PPS的相关性强、数据缺失少。局限性包括GRA与USS的相关性较低，以及在泌尿系统疼痛、全身疼痛和泌尿系统症状中依赖于单个锚点。此外，虽然我们的样本很大，它包括从三级保健中心和专科诊所招募的参与者，可能不能反映UCPPS的一般人群。然而，由于我们的主要比较是在个体患者报告的量表之间，我们的结果代表了对测试量表适当CID的合理估计。

    我们的研究结果为UCPPS的两个主要症状领域——泌尿症状和盆腔痛——的CIDs和评分提供了一个全面的研究方法。亚组间CID的差异对阈值选择提出了挑战，但仅限于基线严重程度为中等和较高的患者，以及使用百分比变化增加了亚组间CIDs的一致性；根据回归分析或ROC分析，PPS减少30%-50%被认为具有临床意义。USS CIDs因性别诊断而异。当限制于基线盆腔痛评分≥4的受试者时，增加了PSS绝对值的差异，但并没有增加临床重要百分比差异。低严重程度患者的CID估计更容易出错。