溃疡性结肠炎(UC)是一种炎症性肠病，与克罗恩病一样影响着直肠和结肠黏膜。UC确切的炎症触发因素尚不清楚，但高度怀疑除其他环境因素外，与基因易感者对微生物群的不当免疫反应有关。局部肠道炎症是由促炎症细胞因子如白介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNFα)增加而持续的。UC的治疗主要基于免疫抑制药物，其中一些药物主要作用于这些炎症蛋白。药物治疗失败和/或急性严重结肠炎的患者，如大约10%的病程10年以上的UC患者，可考虑手术治疗。

    骶神经调控（SNM）是一种经临床验证的用于治疗大便失禁的疗法，主要通过在骶2/骶3神经根附近植入电极贴合神经，然后通过脉冲发生器释放持久低振幅电脉冲刺激神经。在SNM的不同作用机制中，通过迷走神经的副交感神经通路发挥抗炎作用是SNM被验证的作用机制之一。实际上，之前SNM治疗结肠炎症的动物试验已证实，在接受SNM刺激的动物中，粘膜愈合有改善。此外，Brégeon等人的案例报道中也报告了一例女性患者的大便失禁和疾病活动度评分的改善，该患者在行SNM治疗前，已接受了充分的药物治疗，但仍然存在持续的UC致残症状。在这项研究中，我们的目的是前瞻性评估SNM治疗药物难治性UC患者的安全性、及临床、生物学和内镜等多方面疗效。

    我们进行了一项单中心试点研究，纳入患者为至少诊断1年的经组织学证实为UC的成年患者。纳入患者标准：（i）UC最多延伸至脾曲(蒙特利尔分级E1或E2)，（ii）对免疫抑制(包括硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，甲氨喋呤，或抗肿瘤坏死因子α)治疗产生耐药性至少8周，且近期未修改治疗方案；溃疡性结肠炎疾病活动指数(UCDAI)>5(内镜评分≥2)。排除标准：（1）患者不满18岁，（2）患者存在严重并发症需要住院输液治疗或立即手术，（3）感染性直肠炎或结肠炎，（4）使用静脉类固醇治疗，（5）使用强的松＞20mg/天，（6）孕妇。

    患者按照大便失禁患者常规手术操作进行电极植入，并进行为期3周测试。如未发生不良事件，则植入永久性脉冲发生器。应用刺激参数同大便失禁患者。

    研究结果分别在基线(W0)、第8周(W8)和第16周(W16)进行评估。然后每6个月对患者进行定期的随访评估。主要结局指标为W8时UC缓解率(UCDAI评分≤2，无任何标准>1)。次要结局指标为（a）有应答（UCDAI医生评级评分减少≥1，其他三项评分≥1且其他维度得分均不增加），（b）临床应答（UCDAI临床条目减少≥3分），（c）内镜应答（UCDAI内镜条目减少≥1分），（d）生物学应答（c反应蛋白和/或粪便钙蛋白水平下降），（e）不良事件。

    通过在W0、W8和W16行肠镜检查取直肠活检来评估肠上皮屏障通透性。将直肠粘膜切开并固定在专用的Ussing室中。基底外侧荧光强度变化的梯度可以确定细胞旁通透性。

    患者提供知情同意。本研究获伦理委员会批准(No. 16/08-1006)。

    研究假设和样本量：假设和样本量:为了显示在诱导缓解16周后UCDAI的改善幅度为50%，并假设在试验阶段由于感染或不良反应导致的退出率为20%，我们计算了10例患者纳入研究；在纳入8名没有中途退出的患者后，研究招募停止。

    纳入8例UC患者，平均年龄47±16(22-71)岁，UC持续时间2-13年(表1)。每例患者的SNM测试阶段均顺利，所有患者均在3周后实现最终植入。最终程控参数的中位数：幅度1.09V、频率14Hz、脉宽210us。

安全性评价

    1例患者在测试阶段发生电极意外断开，但未报告与SNM相关的其他重大并发症。所有患者的设备接受度良好。随后报告了3个严重的不良事件:溃疡性结肠炎发作(1例患者)，憩室性小肠穿孔(1例患者)，和1例宫内胎儿死亡(手术时未知怀孕)。4例患者发生轻微不良事件：一次肩痛、一次皮疹、一次背痛和一次胃肠炎。SNM手术与不良事件的发生没有关系。治疗结果对每个病人都是有利的。

UC疗效

    1例患者(12.5%)在W8时获得临床和内镜缓解，并在W16随访时维持(图1)。其他3例(37.5%)患者在W16时有应答。在W8和W16时，临床应答率分别为25%和37.5%，而在W16时，50%的患者观察到内镜应答(图2)。W8时3例(37.5%)患者出血完全消失，W16时有5例(62.5%)。粪便钙蛋白水平从1516(227-2000)µg/g下降到1282(40-2207)µg/g(图3)。尽管患者之间存在异质性，但整个研究人群的生活质量、大便频率、大便稠度和Wexner评分保持不变。在活检分析后，我们发现W8和W16细胞旁通透性下降(图4)。W16时仅有1例(12.5%)患者获得组织学应答。

    经长期随访（平均术后4年），6/8(75%)患者仍行SNM治疗。其中，2例患者缓解(无需额外治疗)，2例有应答(1例患者进一步联合阿达木单抗治疗)，2例为疾病活动稳定的无应答患者。余下2例患者为治疗无效患者，因此行SNM设备移除或关机，然后开始生物治疗。设备移除手术顺利，电极及脉冲发生器已完全取出。其中一名患者需要辅助结肠直肠切除术。

    这是首个旨在评估SNM在UC患者中的治疗效果的研究。我们首先表明，在UC患者中使用SNM是安全可行的，因为在SNM植入后我们没有发现任何与设备或程序相关的不良事件。尽管如此，我们不能证明SNM在8周治疗后是诱导缓解的有效治疗。然而，在SNM治疗16周后，在半数患者中可以实现应答（3/8）或缓解（1/8）。

    我们还在W16时观察到4例患者的内镜应答。特别是，其中两例患者恢复至正常粘膜。由于内镜应答预示着长期缓解，因此在这一阶段，有一半的患者粘膜病变的分期下降是令人鼓舞的。在大便频率、大便稠度、腹部舒适度和生活质量方面SNM治疗没有明显的获益。一种解释可能是研究人群在排便频率和腹部不适方面的异质性。UC对腹部舒适度和生活质量的影响在基线时是轻微的，大便次数在每天1-5次之间。

    在之前的病例报告中，我们对一位患有难治性直肠炎和UC的患者行SNM；粪便控制和疾病活动指数显著改善，结果持续一段时间。此外，直肠屏障通透性降低，连接蛋白表达增加。在一个啮齿动物模型中，Tu等人证明SNM通过传入脊髓-传出迷走神经通路发挥抗炎作用。促炎细胞因子表达减少，抗炎蛋白分泌增加。

    6例（6/8）患者长期持续SNM治疗，无不良反应，也令人鼓舞。其中一名患者需要在随访期间引入阿达木单抗以维持反应。在治疗升级的需要中，需要评估SNM参数变化的影响，因为已有研究表明脉宽和频率的改变也会影响SNM对结肠炎症的疗效。在难治性UC中SNM的介入时机需要明确，但在免疫抑制药物失效的情况下可以提出，以潜在地增强其疗效，特别是在提示根治性手术之前。

    即使本研究是一个小型病例系列报告，没有对照组，但这是首个评估SNM在免疫抑制治疗难治性UC患者中的治疗效果的研究。本研究结果需要在更大规模的随机对照试验中得到证实。

    本研究证实SNM可以安全地用于UC患者。SNM主要在16周后显示出其疗效。在此，我们提供了积极的数据，以进一步探索SNM在UC中的应用，结合免疫抑制治疗，以加强药物治疗的好处或减少其使用。