目的:评估对经皮胫神经刺激(TTNS)治疗膀胱过度活动症(OAB)的反应与后续骶神经调节(SNM)治疗膀胱过度活动症的反应之间的相关性。
材料和方法:纳入2016年1月至2022年6月期间在两所大学医院中心接受TTNS治疗后再进行两期SNM治疗OAB的所有患者。对每种疗法的反应进行了评估，成功的定义是一种或多种棘手的尿路症状较基线改善50%或以上。主要终点是通过logistic回归评估TTNS反应和SNM反应之间的统计关系。次要终点是在控制性别、年龄(<57岁vs>57岁)、潜在神经系统疾病的存在和DO（逼尿肌过度活动）的存在后，对TTNS反应和SNM反应之间的统计关系，并在之前的回归模型中加入因素和交互作用。
研究结果:在纳入研究的92例患者中，其中68例为女性(73.9%)，中位年龄为57.0[41.0-69.0] 岁。在TTNS试验阶段有22例患者(23.9%)获得成功，在SNM试验阶段有66例患者(71.7%)获得成功。在总体人群中，TTNS反应与SNM反应之间无统计学相关性(置信区间:95% [0.48-4.47]，p=0.51)。同样，在控制年龄<57岁和≥57岁时，也没有统计学相关性，分别为p=1.0和p=0.69。由于样本量小，无法对其他亚群进行统计学研究。
结论:在治疗OAB时，对TTNS的反应并不能预测对SNM的反应，TTNS和SNM应被视为单独的治疗，OAB治疗的决策过程应考虑到这一点。
国际泌尿协会(ICS)对OAB的定义是:在没有尿路感染或其他明显病理的情况下出现尿急,通常伴有尿频和/或夜尿，伴或不伴尿失禁。膀胱过度活动症影响了相当一部分人群，由于病因多样，病理生理复杂，这给治疗带来了挑战。因此，了解治疗方式和疗效之间的相关性对于优化治疗方法和患者预后至关重要。
目前针对OAB的治疗建议包括行为治疗、生活方式调整、药物治疗(抗胆碱能药物、β3‐肾上腺素能受体激动剂)和手术干预，包括微创疗法，如膀胱内注射肉毒杆菌毒素A和骶神经调节(SNM)。然而，胫神经刺激(TNS)在这些疗法中的位置仍然存在争议。根据美国泌尿外科协会的观点，它应被视为与SNM和膀胱内注射肉毒杆菌毒素相同的三线疗法。相反，根据欧洲泌尿外科协会的观点，TNS可作为一线治疗或在药物治疗失败的情况下使用。
TNS包括对胫神经的单侧电刺激，胫神经是一种混合神经，包含从L4到S3神经根发出的纤维。这种刺激可以使用针经皮(PTNS)进行，每周1-2次，每次30分钟，主观和客观有效率分别为61.4%和60.6%。它也可以使用粘性电极经皮刺激(TTNS)，每天进行20-30分钟，48%-93%的病例报告症状有所改善。
如果治疗失败或失去疗效，建议采用替代疗法。在微创手术治疗中，SNM已被证明对治疗OAB有效， 66%-85%的病例报告有显著的症状改善。SNM通常涉及两个阶段的植入过程，在第一阶段手术期间将导线放置在骶根S3水平，然后进行为期7-28天的测试阶段以评估治疗效果。如果观察到治疗效果达50%或以上，则在第二次手术中皮下植入确定的植入式脉冲发生器(IPG)。在缺乏既定疗效预测因素的情况下，尽管并发症发生率仅为16%，但仍不可忽视，测试阶段仍然至关重要。
鉴于TNS和SNM都是通过电刺激S3骶纤维来调节膀胱功能，我们有理由认为TNS的疗效可以预测SNM的疗效。虽然这一假设在最近的回顾性研究中得到了部分证实，但只对少数患者进行了评估，而这些患者都是TTNS治疗失败的患者。因此，无法确定TTNS的反应与随后SNM的反应之间的相关性。本研究旨在评估OAB患者对TTNS的反应(成功或失败)是否与随后对SNM的反应相关。通过研究这种相关性，我们试图为TTNS对SNM结果的潜在预测价值提供有价值的见解。
2.1 |研究设计
这项回顾性研究于2022年在两所大学医院中心进行。研究方案已在法国卫生领域材料研究信息处理咨询委员会(Commission Nationale Informatique et liberte-CNIL)注册，编号为DEC2022‐278。所有年龄超过18岁，在2016年1月至2022年6月期间接受TTNS治疗后进行两阶段SNM的OAB患者均被视为符合条件。膀胱过度活动症是根据ICS提出的术语定义的，包括尿急，伴或不伴急迫性尿失禁，日间尿频或夜尿增多，且未证实感染或其他明显病变。孤立的非梗阻性尿潴留(NOUR)或慢性盆腔疼痛综合征患者，以及在TTNS之前接受过SNM测试阶段的患者均被排除在外。然而，TTNS纳入了伴有排尿功能障碍(不完全NOUR和/或尿流缓慢)的OAB患者，当排尿功能障碍被认为是轻微的或之前进行过处理(如清洁的间歇性自我导尿)，则建议将SNM作为OAB治疗方法 。
2.2 |经皮胫神经刺激
胫神经刺激是在家中使用 Urostim装置(Schwa-Medico)和几个专用经皮电极自行进行的。在TTNS启动前，多通道尿动力学检查并未系统地进行，而是由医生自行决定。患者每天接受20分钟的U3程序(10Hz, 200µs)，并被要求在开始使用TTNS之前停止任何OAB药物(抗胆碱能药物，β3‐肾上腺素能激动剂)。同样，对于接受膀胱内注射肉毒杆菌毒素A的患者，在开始使用TTNS之前，通常需要遵守12个月的停药期。除了潜在的禁忌症(皮肤病变、神经病变等)外，选择刺激哪一侧由患者自行决定。经过专门的治疗教育咨询后，刺激器由患者自行使用6个月，并在3个月时进行临床再评估。如果在3个月时通过3天膀胱日记和患者整体改善印象(PGI-I)量表观察到病情有明显的改善，则为患者提供最终装置以继续治疗。
2.3 |骶神经调节
Interstim II或Interstim微型装置(美敦力)是在全身麻醉的情况下通过两阶段手术植入的。SNM导联植入前的多通道尿动力学检查并非系统地进行，而是由医生自行决定。如果在TTNS和SNM之间开始使用的话，患者被要求在植入导联之前停止任何OAB药物(抗胆碱能药物，β3 -肾上腺素能激动剂)。同样，对于接受膀胱内注射肉毒杆菌毒素A的患者中，在植入SNM导联之前通常需要遵守12个月的停药期。第一步，根据术前最佳运动反应，将导联单侧植入S3根部，有时也植入S4根部。极性和幅度根据术中运动和术后感觉反应进行调整，频率和脉宽分别系统地设定为14Hz和210µs。在为期2-4周的测试阶段结束时，根据3天膀胱日记和PGI-I量表进行评估，如果观察到显著地改善，则在第二次手术中永久植入IPG。如果失败，则在第二次手术中取出导联。
2.4 |关注的结果
主要终点是TTNS反应(失败或成功)与SNM反应(失败或成功)之间的统计学相关性。两种疗法的成功定义为一种或多种棘手的尿路症状较基线改善50%或以上，使用3天膀胱日记进行评估，包括尿急发作、尿失禁发作、日间尿频和夜尿。次要终点包括TTNS反应和SNM反应之间的统计学相关性，同时控制性别、年龄(<57岁vs>57 岁)、有无潜在神经系统疾病以及有无逼尿肌过度活动(DO)。根据ICS提出的术语，DO被定义为充盈性膀胱测量时出现的逼尿肌收缩。
2.5 |统计分析
分类变量用数字(百分比)表示。连续变量在正态分布情况下用均值(标准差)表示，否则用中位数(范围)表示。采用直方图和Shapiro-Wilk检验来评估分布的正态性。为了研究TTNS反应是否能预测总体人群中对SNM 的反应，我们进行了逻辑回归。为了研究在预先定义的人群(性别、年龄、潜在神经疾病和DO)的预测情况，我们在之前的回归模型中加入了因素和交互作用。比值比(ORs)作为效应大小的度量指标，具有95%的置信区间(CIs)。此外，还构建了列联表来观察两种反应之间的不同频率。然后，描述了TTNS前后、SNM前后泌尿系统参数的变化。根据TTNS的临床疗效，再根据SNM 的临床疗效，在人数允许的情况下，使用MannWhitney U检验比较这些参数的变化。这些分析是在总体人群以及性别、年龄、神经系统和DO亚人群中进行。统计检验采用0.05的双尾α水平。数据是采用SAS软件包9.4版(SAS研究所)进行分析。
3.1 |患者特征
2016年至2022年期间，在我们两个中心接受两期SNM治疗的291例患者中，有92例患者同时接受了TTNS和随后的SNM治疗OAB，并被纳入本研究。患者选择过程的流程详见图1。在TTNS起始时，有68例女性(73.9%)，中位年龄为57.0[41.0-69.0]岁。有16例患者(17.4%)同时伴有OAB和排尿功能障碍，只有1例患者进行了清洁的自我间歇性导尿。在15例自然排尿的患者中，11例(73.3%)在TTNS启动前进行了多通道尿动力学检查，显示中位Qmax= 16.0mL/s[13.0-21.0]，中位排尿后残留量=0.0mL[0.0-90.0]。总体而言，60例患者(65.2%)在TTNS启动前进行了多通道尿动力检查，57例患者(62.0%)在植入SNM导联前进行了多通道尿动力检查。其中，分别有34/60例(56.7%)和38/57例(66.7%)患者患有DO。在TTNS之前，大多数患者接受过药物治疗，尤其是抗胆碱能药物治疗(91.3%)。28例患者(30.4%)有抗尿失禁手术史，其中包括24例尿道下腔吊带术、3例ACT球囊术、6例人工尿道括约肌术和3例阴道悬吊术。此外，有24例患者(26.1%)患有潜在神经系统疾病，包括脑部病变(3例)、帕金森综合征(7例)、脑瘫(2例)、椎间盘突出手术治疗(4例)、慢性脑积水（1例）、其他疾病7例，患者的基线特征见表1.
3.2 |经皮胫神经刺激
有22例患者(23.9%)成功接受了TTNS治疗，中位使用时间为3.0[3.0-4.5]个月。与无反应者相比，有反应的患者尿急发作次数(每24小时平均减少5.0次[4.0-7.8次])、日间尿频次数(每24小时平均减少4.5次[3.3-5.0 次])、夜尿次数(每24小时平均减少2.0次[0.0-3.0次])和尿失禁次数(每24小时平均减少0.0次[0.0-5.5 次])均有统计学意义上的显著减少。TTNS治疗下3天膀胱日记参数的变化详见表2。根据PGI‐I量表，6例患者(6.5%)报告“改善”或“显著改善”，16例患者(17.4%)报告“略有改善”。值得注意的是，除1例报告“稍微恶化”外，所有无反应者都报告“无变化”。关于之前接受过膀胱内注射肉毒杆菌毒素A型的4例患者，自上次注射后的中位停药期为14个月[13-22]。同样，所有用于OAB的药物都应该在TTNS开始前停用。
3.3 |骶神经调节
TTNS停用至SNM试验期的中位间隔为6.0[4.0-11.0]个月。经过27.0[16.0-29.0]天的中位试验期，有66例患者(71.7%)观察到SNM成功，并最终永久植入了IPG。大多数患者的IPG植入位置在S3骶神经根(97.8%)，主要在右侧(73.6%)。与TTNS反应者一样，与无反应者相比，SNM反应者的急症发作次数（每24小时平均减少6.0次[3.3-9.9])、日间频率（每天平均减少3.0次[2.0-5.0]）、夜尿（每晚平均减少2.0次[1.0-2.0]）和尿失禁发作（每24小时平均减少4.0次[0.0-7.0))显著减少。SNM治疗下3天膀胱日记参数的变化详见表2。根据PGI‐I量表，46例患者(40%)报告“改善”或“明显改善”，20例患者(21.7%)报告“轻微改善”。值得注意的是，所有无反应者都报告“无变化”。“在 TTNS停用和SNM导联植入之间，有7例患者接受了膀胱内注射肉毒杆菌毒素A，最后一次注射后的中位消除期为16.0个月[14.0-25.0]。同样，所有用于OAB的药物都应该在SNM导联植入前停用。
3.4 |关注的结局
关于主要终点，无论成功与否，TTNS反应与随后SNM反应之间没有统计学相关性(95% CI[0.48-4.47]，p=0.51)。TTNS失败后，70例患者中有49例的(70%)SNM治疗显示成功，而TTNS成功后，22例患者中有17例(77.3%)的SNM显示成功。患者对TTNS和SNM的反应分布情况见表3。
对于次要终点，在控制年龄(<57 岁或≥57 岁)的情况下，TTNS 的反应与SNM的反应之间没有统计学关系，p值分别为1和0.69。由于样本量较小，其他分组的统计分析受到限制。
本研究旨在探讨在治疗OAB时，TTNS对随后SNM反应的预测价值。我们的研究结果显示，TTNS的反应与随后SNM的反应之间没有统计学相关性。
虽然之前的回顾性研究对这一问题进行了部分探讨，但受限于患者人数较少，且所有患者之前都曾接受过TTNS治疗失败。 因此，无法确定TTNS反应对后续SNM反应的预测价值。据我们所知，本研究是第一项全面探讨TTNS反应(成功或失败)是否可以预测SNM治疗OAB反应的研究。
本研究中报告的TTNS成功率(23.9%)低于先前文献报道的成功率(48%-93%)。不过，在解释这一发现时应谨慎，因为所有患者在TTNS后最终都转为SNM，这带来了很大的选择偏差。相比之下，SNM报告的成功率(71.7%)可以更可靠的解释与之前的研究结果相当，我们的结果与现有文献(66%-85%的病例)一致。
TTNS和SNM之间缺乏统计关系的一个可能原因在于它们的施用方式不同。TTNS对胫神经进行间歇性刺激频率为10Hz和脉冲持续时间为200µs，每天一次，每次20 分钟。另一方面，SNM以14Hz的频率和210µs的脉冲持续时间对骶神经根进行直接和持续的刺激。此外，这两种疗法的作用机制尚不清楚。虽然SNM被认为可以通过外周感觉神经元和可能的运动神经元调节脊髓反射和大脑网络，但TTNS的作用机制尚未完全建立，这些仅仅是假设，我们同意，鉴于目前在这一领域的知识有限，比较TTNS和SNM的作用机制仍然是一项特别危险的工作。此外，文献报道强调了骶神经和胫神经分支模式的解剖学差异，这可能有助于改变TTNS和SNM之间的相关性。
尽管经皮胫神经刺激疗法(PTNS)和TTNS（胫神经刺激疗法）在治疗OAB方面取得了不相上下的效果，重要的是要认识到它们是不同的疗法，在刺激方案（包括给药方式和刺激参数）上存在差异。因此，在将本研究结果推广到PTNS之前，有必要对PTNS进行专门的研究。
即使本研究可以为证据级别更高的研究方案提供初步数据，但它仍有一些局限性需要解决。首先是OAB并发症的治疗--尽管我们系统地要求患者在开始使用TTNS和植入SNM导联之前停用OAB药物(抗胆碱能药物，β3-肾上腺素能激动剂)，但我们无法明确这些药物已经停用了多久，甚至是否已经停用。这些药物的使用可能会影响TTNS和SNM的结果，因此应将其视为一项限制因素。此外，我们注意到，在15例出现排尿功能障碍的患者中，大多数患者记录的尿动力学参数与轻度排尿功能障碍相一致。因此，我们假设排尿功能障碍对这些患者的TTNS和SNM结果没有造成明显干扰，并决定不排除这些患者。然而，在解释本研究的结果时，应牢记这一局限性。最后，在57例出现湿性OAB的患者中，伴有压力性尿失禁的患者比例不详。然而，根据我们的日常临床实践，如果患者接受OAB治疗--通过TTNS治疗，然后通过SNM治疗--那我们认为尿急是他们主要的功能性主诉，这似乎是合乎逻辑的。因此，数据的缺乏不太可能对研究结果产生重大影响，特别是关于TTNS和SNM（作为OAB的两种治疗方法的）疗效之间的相关性。
尽管存在问题和回顾性设计相关的局限性，但这项研究为更好地告知OAB患者的治疗决策过程提供了有价值的见解。它强调TTNS和SNM应被视为两种独立的治疗方法，对TTNS的反应不能预测对SNM的反应。
文献来源： Fourel M,Hafez S,Ramdane N,Perrouin-Verbe MA,De Wachter S,Vermersch P,Biardeau X.Response to tibial and sacral nerve modulation in overactive bladder: Is there any correlation?Neurourol Urodyn 2024 Feb;43(2).DOI：10.1002/nau.25352. PMID:38078739.
