目的:经皮胫神经调控术(PTNM)用于治疗膀胱过度活动症(OAB)。本分析总结了患者对PTNM治疗的依从性，并研究了PTNM治疗期间和之后使用其他三线疗法的趋势。
方法:从Optum去识别化Clinformatics Data Mart数据库(CDM)和CMS可识别研究档案中查询了患有OAB症状并接受PTNM治疗(2019-2020)的成年人。我们评估了1年内完成12次就诊的患者比例，并将在12周内完成12次PTNM就诊的患者定义为治疗依从性患者，然后确定了在PTNM治疗后使用其他三线疗法的患者比例，并根据这些患者的PTNM治疗依从性状况对其进行了分层。
结果:2302例患者符合CDM的选择标准，16473例患者符合CMS的选择标准。完成PTNM全部疗程的患者比例随着时间的推移而增加；从第12周的16%增加到第52周的42% (CDM)，从24%增加到38% (CMS)。随着时间的推移，其他三线疗法的使用率也在增加，且在第52周时PTNM不依从患者比依从患者的使用比例更高：肉毒杆菌毒素在不依从患者中为6.5%，而在依从患者中为5.7%(CMS,p=0.0661)；在CDM中为6.4%对4.9% (p=0.035)，SNM试验程序在CDM中为6.5%对2.5% (p=0.002)和在CMS中为4.2%对2.0% (p=0.010)。
结论:大多数患者不遵从推荐的PTNM治疗方案。尽管比例较低，但不依从的患者会更频繁地寻求三线疗法。由于依从性低，PTNM的有效性可能会受到影响，可能需要采用其他植入式技术来确保神经调节的有效性。
国际尿控协会将膀胱过度活动症(OAB)定义为尿急、尿频和夜尿症，伴或不伴急迫性尿失禁(分别称为湿性OAB和干性OAB)，无尿路感染或其他明显病变。据估计，美国有16-27%的男性和17-43%的女性患有此病。在欧洲，这一比例为17%。虽然不危及生命，但对与健康相关的生活质量有很大的负面影响。
OAB的一线治疗通常是行为疗法，包括膀胱训练、膀胱控制策略、盆底肌肉训练和体液管理。如果这些方法无效，标准的二线治疗是口服药物，包括抗胆碱能药物和/或b3肾上腺素受体激动剂。已获批准的OAB三线治疗方案包括肉毒杆菌毒素注射、骶神经调节(SNM)或经皮胫神经调节(PTNM)。四线治疗虽然罕见，但也可能包括手术干预，如膀胱扩大成形术或回肠膀胱尿流改道术。
PTNM是一种易于实施的门诊手术，通过经皮34号针状电极经胫神经逆行调节至骶神经丛。PTNM治疗进行12周，每周一次，每次30分钟，之后每月进行约1次维持治疗。正如在OrBIT和SUmiT试验中观察到的，患者的缓解率在治疗12周后达到峰值，这表明患者在12周内持续进行每周一次的治疗方案对于实现最佳疗效非常重要。
尽管自2011年获得FDA批准以来，PTNM疗法用于治疗OAB症状的应用有所增加，但关于现实世界中对PTNM治疗方案依从性的证据却很少。现有文献没有充分说明完成初始PTNM疗程所需的时间或在PTNM后尝试的疗法；许多研究提到了12周的疗程，但没有说明患者是否在12周内完成疗程。
这项回顾性研究评估了接受PTNM治疗以控制OAB症状的患者的现实世界治疗模式。我们首先评估了在12周内完成全部12次(依从的)推荐的PTNM治疗的患者比例，并比较了OAB相关的医疗资源利用情况（相对于不依从初始PTNM治疗方案的患者）。其次，我们总结了在更长时间内(第一次治疗后长达52周)完成12次就诊的患者比例，以更广泛地描述治疗模式趋势。
2.1 |数据源
理赔数据提取自Optum去识别化Clinformatics Data Mart数据库(CDM)(2018-2021)(包括商业保险和医疗保险优势成员)以及美国医疗保险与医疗补助服务中心(CMS)研究可识别档案(RIF, 2017-2020)中的所有医疗保险付费服务成员。这两个数据库都包括去标识化的患者层面信息，涉及基本人口统计信息(年龄，性别，种族)、诊断、手术和药房处方填写信息。处方数据包括药物、单位、供应天数、剂量和给药途径。
CDM是根据HIPAA隐私规则进行去标识化处理，本研究被确定免于Sterling IRB和WCG的全面审查。
2.2 |患者选择标准和研究期限
参与研究的患者必须年满18周岁，在整个研究期间连续登记(允许出现少于30天的登记空白期)，并且在基线期间没有进行过PTNM就诊(图1A和1B)。PTNM就诊定义为在任何服务场所进行的CPT代码为64566的就诊。
对于患者依从性分析，我们使用了每个数据源的最新数据：CDM的初始PTNM治疗时间为2019年1月1日至2020年9月15,CMS RIF的初始PTNM治疗时间为2018年1月1日至2019年9月15。两个数据集均包括首次PTNM治疗前12个月的基线和初始治疗后12个月的随访(图2A和2B)。
根据AUA/SUFU指南，标准治疗方案是每周进行一次30分钟的PTNM治疗，持续12周。根据作者的经验，症状从第10次就诊时开始减轻，但在12周后才会达到持久的缓解，因此我们保守地将从第一次就诊起最多12周内接受12次的PTNM治疗定义为符合初始疗程的要求。相反，在12周的治疗过程中就诊少于12次的患者被定义为不依从。两组患者都需要在初始治疗结束后进行为期12个月的随访(图2A和2B)。
2.3 |研究措施
比较了符合和不符合PTNM疗法定义的患者中与OAB相关的就诊次数、口服药物使用模式以及其他三线治疗方案的使用情况。与OAB相关的就诊定义为任何主要诊断为OAB的就诊，不包括接受PTNM治疗的就诊(附录A)。药物使用模式包括使用任何抗胆碱能药物或b3肾上腺素受体激动剂药物的患者比例(附录B)。随访期间的药物治疗天数定义为根据配药日期和用药天数，患者可获得药物供应的天数。如果患者记录显示在基线和随访期间都有处方配药，则将药物治疗模式分为“继续”；如果记录显示在基线期间有配药但随访期间没有，则将药物治疗模式分为“停止”；如果患者在随访期间首次显示有配药，则将药物治疗模式分为“新开始”；如果在整个研究期间没有显示患者服用了处方药，则将药物治疗模式分为“未使用”。
使用其他三线治疗的定义是，在主要诊断为OAB相关疾病(附录A)的情况下，到任何服务场所进行SNM试验、植入或替代手术(附录C)。对肉毒杆菌毒素治疗也进行了类似的评估，定义为在任何服务场所进行就诊，主要诊断为OAB并伴有肉毒杆菌毒素J编码、CPT程序编码和/或肉毒杆菌毒素NDC药品编码的药房声明。
2.4 |敏感性
在时间趋势分析中，我们同样确定了以OAB为主要诊断的患者，他们在2019年1月1日至2019年12月31日期间进行了首次PTNM治疗，且在一年的基线期内无PTNM史。我们选择了这个单独的队列和时间段来评估时间趋势，以消除完成完整的12次就诊疗程的能力方面的任何基于年份的混杂因素(特别是与COVID相关的医疗限制在每个数据集中都得到了同样的反映)。患者首次PTNM就诊被定义为起始就诊，起始就诊后的所有后续PTNM就诊(与前次就诊的间隔时间少于30天)均被认为初始疗程的一部分。然后，我们评估了在不同时间段(12周、15周、22周和52周)内完成12次就诊疗程的患者比例，直至起始就诊后1年。这一趋势分析的目的是考虑到患者和医生在12周内每周安排门诊的能力方面的相关因素，这也是我们上述“依从”定义所要求的。通过评估更长时间内的就诊完成情况，我们能够捕捉到疗程延迟完成的情况。
分析采用即时健康数据平台(Panalgo, 波士顿, 美国)和CMS虚拟研究数据中心下的SAS v9.4进行。连续变量采用平均值、中位数和标准差(SD)，分类变量采用比例。连续变量采用t检验，分类变量采用Pearson's Chi‐Squared检验，检验组间比较的统计学意义。P值小于0.05即具有统计学意义。
采用患者选择标准后，2302例CDM患者和16473例CMS患者符合纳入标准。其中，556例(24%)CDM患者和3783例(23%)CMS患者符合我们对“PTNM合规”的定义(表1)。其余1746例(76%)CDM患者和12690例(77%)CMS患者不符合PTNM标准，即在首次就诊后的12周内完成的就诊次数少于12次。33%-35%的患者年龄在80岁或以上(表1)。在CMS数据中，PTNM不依从患者的年龄略小于依从患者(75.9 (SD=9.4)vs76.5 (SD=8.0)，p<0.001)，但在CDM数据中，患者年龄在统计学上相似(74.7 (SD=9.8)vs74.2 (SD=10.2),p=0.278)(表1)。每个数据集中的大多数患者居住在AUA西部区域。AUA中北部地区依从患者比例高于不依从患者比例(CDM为15.7%比11.1%，CMS为17.8%比12.8%)，差异具有统计学意义(p<0.001)。
在被定义为不依从PTNM疗法的患者中，CDM组的平均PTNM治疗次数为7.20次(SD=3.25)，CMS组的为7.31次(SD=3.31)(表2)。在研究期间，通过检查首次治疗后1年零3个月随访期间的治疗次数来评估每月的维持治疗。在最初的12次就诊，为期12周的疗程结束后，大多数依从PTNM要求的患者都会继续进行PTNM就诊(CDM患者为69.8%，CMS患者为63.7%)，随访期间每位患者PTNM就诊次数为3.82-4.40次。这一结果在预料之中，因为完成初始疗程的患者通常会继续进行每月的维持就诊(表2)。在随访期间，依从患者与不依从患者相比，非PTNM OAB相关就诊的平均次数更高，但仅在CMS患者中具有统计学意义(CDM:1.58vs1.40次就诊,p=0.087,CMS:1.82vs1.48次就诊,p=<0.0001,表2）。
在PTNM治疗开始之前，有证据表明50%的CDM患者和60%的CMS患者使用过治疗OAB的二线药物。在比较基线和随访期间任何与OAB相关的处方配药情况时，无论对PTNM治疗依从性的患者比例如何，停用OAB相关药物的患者比例大致相同(表3)。在CDM中，19.4%的依从性患者停用了与OAB相关的口服药物，而21.7%的不依从患者停用了口服药物。在CMS中，35.6%的依从患者停用了口服药物，而33.3%的不依从患者停用了口服药物(p<0.001，表3)。在已开具处方的患者中，每个数据集的依从和不依从患者接受OAB相关药物治疗的平均天数从基线到随访均有所减少(表3)。在CMD数据中，依从性患者的治疗天数减少幅度大于不依从患者(-34.4天vs -26.9天，p=0.018，表3)。
在最初的PTNM治疗过程中，依从患者和不依从患者开始其他三线治疗的比例非常小(两组数据集均<1%,表4)，尽管在CDM和CMS数据中，不依从患者比例更高。在PTNM疗程后的随访中，CMS中PTNM依从患者使用肉毒杆菌毒素的比例明显高于不依从患者(CDM:8.6%vs6.9%p=0.195;CMS:8.0%vs6.8%,p=0.015)。在CDM中，PTNM依从患者和不依从患者使用SNM的情况在统计学上相似(CDM:4.1%vs4.2%,P=1.000;RIF:3.8%vs3.4%,p=0.240，表4)。
共有3087例CDM患者和9727例CMS患者符合敏感性分析的纳入标准。16%的CDM患者和24%的CMS患者在12周内完成了12次PTNM治疗，随着时间的推移，完成12次就诊的比例稳步上升。在CMS数据中，完成12次就诊的比例在22周时趋于稳定，但在CDM数据中，随着时间的推移，这一比例在52周内继续稳步上升(图3)。到52周时，38%的CMS患者和42%的CDM患者完成了12次PTNM治疗。按地区的趋势显示，中北部地区患者在12周内达到12次治疗的比例最高，而东南部地区的比例最低(图4A和4B)。
本研究对商业保险和医疗保险患者的回顾性分析显示，76-77%的患者没有遵循推荐的12周内进行12次PTNM就诊的初始治疗方案。在敏感性分析中，即使在PTNM首次就诊1年后，仍有一半以上的患者没有完成12次就诊。
在不依从PTNM治疗的患者中，29%-36%的患者在随访期间开具了药物处方。在PTNM初始治疗后，两个组和两个数据集的患者停止用药的比例相似(19-24%)。
然而，平均而言，从基线到随访期间，与PTNM不依从患者相比，依从患者药物治疗天数的绝对降幅更大，这种降幅在CMS组中具有显著的统计学意义。PTNM依从组药物治疗天数的绝对降幅更大，这表明与提前停止PTNM方案相比，遵循PTNM治疗标准时，其有效性会提高。在检查三线治疗的使用情况时，只有7%的不依从患者在最后一次PTNM就诊后开始使用肉毒杆菌毒素，3-4%的患者开始使用SNM。
综合考虑，这些结果表明，尽管尝试了三线PTNM治疗，但仍有很大一部分OAB患者可能因治疗不足或缺乏治疗而出现难治性症状。在确定三线症状管理的最佳治疗方案时，患者的偏好和期望起着重要作用。虽然许多患者更喜欢口服药物，但许多人会出现明显的副作用或症状缓解不足，因此需要讨论三线治疗，关于指南推荐的三线治疗方案，医生和患者对其了解还有待提高。在诊疗过程中采用标准化方案（12周内完成12次PTNM就诊）可以提高依从性，改善治疗效果。当治疗不符合患者的生活方式或偏好，或治疗失败时，可将其他三线疗法纳入该方案。与患者就他们的选择进行持续讨论至关重要，正如如果PTNM依从性存在问题，开始其他三线治疗的比例就会非常小所证明的那样。
以往的研究与这些结果一致，在一项大型回顾性分析中，Gordon等人报告说，1331例患者中有347例(26%)完成了12次PTNM治疗，其中158例(46%)继续进行长期PTNM治疗，即完成8次额外治疗。临床疗效和治疗退出率之间的差距表明，每周就诊的严格性和固有的症状改善延迟对患者和医生都造成了护理障碍。由于数据源缺乏相关信息，本研究在审查患者不依从PTNM治疗的原因方面存在局限性。不遵守治疗方案的原因可能各不相同，包括每周门诊的严格程度，缺乏对患者进行完整治疗方案依从性疗效的教育，以及保险覆盖范围。
本研究从规模更大、地域更广的患者群体中汲取资料，分析了其他三线治疗的使用数据以及二线药物的变化情况，从而创建一个更全面的现实世界OAB患者治疗途径。
本研究和以往研究的结果应鼓励医疗服务提供者了解患者为何选择治疗不足而不是尝试其他三线疗法来替代PTNM，以及是否有必要就替代疗法进行额外的讨论。
4.1 |优势和局限性
PTNM的标准治疗方案是进行12次初始治疗，每周一次，每次30分钟，持续12周，然后每月进行一次维持治疗，持续缓解尿路症状。PTNM的保险范围通常会因患者的保险是商业保险还是医疗保险而有所不同。商业保险通常为初始疗程中固定次数的就诊和维护。相反，医疗保险对PTNM的承保期限为12周，从PTNM首次就诊服务日期开始计算。鉴于我们正在使用CDM(商业和医疗保险优势保险)和CMS RIF(医疗保险研究信息文件)数据集比较治疗模式，本研究的部分推论可能是承保范围差异与实际患者对规定治疗方案的依从性(或不依从性)的一种假象。虽然两个数据集之间的样本量存在差异，但结果并没有显著差异。
由于只能获得12个月的病史，因此可能低估了患者开始PTNM前的治疗史。此外，由于缺乏患者报告的结果，我们无法通过基于索赔的回顾性数据集评估治疗方案的疗效。作为治疗无效的替代，我们总结了其他三线治疗(SNM或onabotulinumtoxinA)的使用情况和口服药物治疗模式。
CDM和RIF这两个数据库显示，大多数患者都没有按照推荐的12周12次治疗方案进行治疗。这种低依从性可能会影响PTNM的成功率。本研究并未衡量PTNM在治疗OAB症状方面的成功率，也未探讨不依从的原因。
尽管三线治疗的利用率在PTNM后有所增加，但无论是依从患者还是不依从患者，其利用率都很低。不依从患者更有可能选择三线治疗。
遵从推荐治疗方案（12周内进行12次PTNM治疗）的患者接受PTNM治疗的就诊次数更多，抗胆碱能药物治疗天数减少更多，但在随访期间接受三线治疗的比例相同或更高。
患者对为期12周的PTNM治疗方案的依从性较低，且对其他三线治疗方案的利用不足表明，有很大一部分患者在进行PTNM治疗后，其OAB症状可能未得到充分治疗。
文献来源：Padmanabhan P, Zwaans BMM, Wu C, Boldt RJ. Percutaneous tibial neuromodulation initial therapy compliance and subsequent third‐line treatment patterns. Neurourol Urodyn. 2024;1‐14. doi:10.1002/nau.25448.
