神经调控医生联盟
当前位置:
 Neuromodulation Doctors Union

政策法规
文献分享|骶神经调节在难治性膀胱过度活动症治疗中的思考和展望
来源: | 作者:秦川,郝钢跃 | 发布时间: 2024-06-07 | 1249 次浏览 | 分享到:
文献速览

膀胱过度活动症(OAB)是泌尿外科常见疾病,OAB的一线治疗方案包括行为疗法以及M受体阻滞剂和β3肾上腺素受体激动剂药物治疗。而行为治疗失败,单用M受体拮抗剂等药物治疗6~12周后疗效未达预期或无法耐受口服药物不良反应的OAB患者称为难治性OAB。难治性OAB患者可进行手术干预,如骶神经调节(SNM)、膀胱壁内注射A型肉毒素及经皮胫神经刺激中获益。和其他手术相比,SNM疗效显著,且不良反应发生率较低。笔者思考未来可以针对肠道菌群-尿液菌群-代谢组学以及尿控相关大脑结构-脊髓功能结构-盆底周围神经结构的整体变化来开展SNM治疗难治性OAB的研究。

图片

膀胱过度活动症(OAB)是泌尿外科常见疾病,国际尿控协会将之定义为以尿急为主要表现,多数伴有尿频,有或没有急迫性尿失禁的临床症候群,同时排除泌尿系感染或其他明显的病理学变化[OAB的发病率很高,有多达12%的成年人群受此困扰]。北美流行病学报告女性OAB的患病率为16.9%,且患病率随年龄的增长而增加,在65岁及以上的人群中患病率上升至30.9%。据2018年中国40岁以上成人OAB 患病率的调查,中国总体患病率为23.9%,其中男性患病率为21.4%, 女性患病率为26.4%。难治性OAB是指行为学治疗失败,单用M受体阻滞剂等药物治疗6~12周后疗效未达预期或无法耐受口服药物不良反应的 OAB患者。目前,难治性OAB的主要治疗方式包括骶神经调控(SNM)、膀胱壁内注射A 型肉毒素及经皮胫神经刺激(PTNS)。

OAB严重影响着患者的生活质量,干扰患者社会职能的发挥,同时给个人和社会带来巨大的经济负担。本文旨在汇总OAB的发病机制、难治性OAB的 病理生理和治疗、SNM治疗难治性 OAB 等方面信息,继而提出一些思考和展望,希望能为广大读者拓展思路。


1 膀胱过度活动症发病机制不明确


OAB的症状是由于在排尿充盈期逼尿肌不自主收缩引起的,这些不自主收缩被称为逼尿肌过度活动,是乙酰胆碱对膀胱毒蕈碱受体的刺激所引起的。然而,OAB并不是逼尿肌过度活动的同义词,因为前者是基于临床症状的诊断,而后者是一种尿动力学诊断。据估计,64%的OAB患者尿动力提示逼尿肌过度活动,而尿动力学提示83%的逼尿肌过度活动的患者具有OAB的症状。目前没有一个动物模型可模拟OAB的发生,因此OAB的发病机制尚未明确。根据2022版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南介绍 ,OAB的发病机制可能为:神经源性假说、肌源性假说、上皮源性假说和尿道源性假说等。

2 难治性膀胱过度活动症的病理生理和治疗


OAB的一线治疗方案包括行为疗法,如减少咖啡因、调整液体摄入、减肥、膀胱及盆底肌肉训练,以及M受体阻滞剂(托特罗定、索利那新等)和β3肾上腺素受体激动剂(米拉贝隆、维贝格隆等)药物治疗。 然而只有不到一半的患者在治疗后获得了满意的效果。事实上,对于这些患者的OAB类型的定义还没完全达成共识,国内以《2022版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》为例,通常称之为难治性OAB, 定义为行为治疗失败,单用M受体拮抗剂等药物治疗6~12周后疗效未达预期或无法耐受口服药物不良反应的OAB患者。而《2019版美国泌尿外科协会/女性尿动力学指南》,《盆腔医学及尿路重建学会指南》中,难治性OAB定义为行为治疗失败8~ 12周后,至少单用一种M受体阻滞剂药物4~8周后失败?]。难治性OAB的发病率尚不清楚,有少量文献显示30%~77%的OAB患者由于疗效不佳或无 法耐受药物不良反应1年内停用药物治疗。

难治性OAB患者可能有潜在的病理生理学问题在最初的治疗中没有得到解决,比如隐性神经源性膀胱、未检测出的包括膀胱颈功能障碍(BOO) 、 尿道相关OAB、身体机能的衰老和尿路上皮功能障碍、慢性膀胱缺血、慢性膀胱炎症、中枢神经超敏和自主神经功能紊乱等。尽管难治性OAB可以被细分为不同的表型,但每种亚型的OAB目前在治疗方案上无明显区别。在患有良性前列腺增生并经药物治疗后仍有OAB的男性患者中,有2/3的患者是由BOO引起的 。在 另一项针对女性OAB患者的研究中发现,OAB 的病因包括神经源性膀胱 (11.1%)、压力性尿失禁(42.6%)、特发性OAB(50%) 以 及 BOO(6.5%) 。对于有多种合并症的患者,控制基础疾病如糖尿病、高血压、高脂血症可能有助于控制难治性OAB。

尽管有研究显示部分难治性OAB患者可能会从增加或者联用的药物使用中获益,比如有随机双盲实验显示,索利那新剂量由每天1次,每次5mg增加至每天1次,每次10mg,可改善患者的OAB 症状,同时增加使用托特罗定也出现了类似的效果,但是显著增加的不良反应限制了其使用。目前国内使用比较多的米拉贝隆与M受体阻滞剂联合疗法,患者OAB改善情况要优于任何一种单一药物,且不良反应并无明显增加,这种治疗方式也许会使患者获益。

从国内外文献来看,难治性OAB患者可从手术干预如SNM、膀胱壁内注射A型肉毒素、PTNS中获益。若上述治疗仍失败,少数情况下可以考虑采取更具有侵入性的外科干预措施,如膀胱扩大术、逼尿肌切除术、尿流改道术等。

3 骶神经调节治疗难治性膀胱过度活动症作用机制及优势


SNM是针对难治性尿急、尿频、急迫性尿失禁、非梗阻性尿潴留及大便失禁等国际上公认的一种治疗方法。自从1997年美国食品药品监督管理局批准了SNM治疗急迫性尿失禁,1999年又批准用于治疗尿频-尿急综合征和非梗阻性尿潴留以来,该项技 术目前在国内越来越普及,除了上述适应证外,国内专家将 SNM探索性应用于神经源性下尿路功能障碍、间质性膀胱炎及其他排便功能障碍。简单来说,SNM是在患者全麻状态下置入电极直接刺激骶3神经根,调节与排尿、排便相关的膀胱、结直肠、括约肌和盆底的神经反射,使异常的神经反射重新达到平 衡,从而缓解相关症状。SNM测试期疗效评价标准为24h排尿次数较基线减少≥50%或恢复正常(<8 次 /d)、或日均漏尿次数较治疗前减少≥50%。

SNM的作用机制尚不十分清楚。许多研究发现在OAB患者中SNM可抑制逼尿肌,但不影响排尿阶段的尿道阻力或者逼尿肌收缩力。外周神经信号传入似乎参与排尿脊髓反射和大脑调控网络。在一项调查研究中,实验员通过记录SNM患者的脑电图,并确定了可重复的短时和长时皮质点位在感觉皮层区域达到最大 值。有研究通过正电子计算机断层扫描检查描述了在SNM过程中脊髓的活动是如何变化的,并发现急性和慢性刺激之间的大脑活动差异:(1)在急性期,感觉、 运动、学习的重要大脑区域出现变化;(2)在慢性期,警觉性和意识的重要大脑区域出现变化。简言之,SNM似乎会引起大脑活动的变化,从而调控逼尿肌过度活动、膀胱充盈感、尿急以及排尿时机。

尽管SNM机制尚未明确,但其在难治性OAB中的疗效是显著的。如Siegel等21将147例OAB患者随机分为SNM组和标准药物治疗组,结果显示在6个月的随访中与标准药物治疗组相比,SNM组在主观和客观上都有更好的改善(86%对44%)。此外,该研究人员报道了272例患者的5年随访效果(82%有效),不良事件包括刺激效果差(22%)、置入点疼痛(15%)、治疗无效 (13%)。此外,有1例患者报道手术部位皮肤糜烂,大多数不良事件发生在治疗后的第一年。

SNM和其他手术疗法(膀胱壁内注射A 型肉毒素和PTNS) 相对比来说,各有优势,但SNM仍可应用于一些特殊病例中,如:(1)有Meta分析显示 ,SNM 和膀胱壁内注射A型肉毒素在术后6个月的疗效方面没有明显差异,虽然膀胱壁内注射A型肉毒素短期费用低,但膀胱壁内注射A型肉毒素在术后6个月内的总不良事件发生率要比SNM高,如泌尿系感染及尿潴留等,给患者带来困扰。此外,SNM术后作用持续更长(4~6年及以上),而膀胱壁内注射A型肉毒素需要每半年再注射来维持疗效;(2)有另一项Meta分析显示,和PTNS相比,SNM在改善OAB患者生活质量、排尿次数和频率方面更有效,对于急迫性尿失禁的症状和发病次数,PTNS则更为有效;(3)在女性功能的康复方面,SNM、膀胱壁内注射A型肉毒素和PTNS对于患者性功能无不利影响,且少数证据显示经过这些手术后,女性患者的性功能得到明显改善;(4)此外,有少数个案报道SNM也可能应用于妊娠女性。虽然目前指南仍不建议妊娠期间使用SNM, 但这个方向也值得去继续探索。


4 骶神经调节治疗难治性膀胱过度活动症的展望


在基础研究方面,近些年,不少研究者将目光聚焦于OAB患者的肠道菌群及尿液菌群的基因多样性及功能学分析中,并发现OAB患者的粪便及尿液菌群出现了结构性及丰度的明显变化,并试图通过明确菌群关键代谢产物、炎症免疫分子来寻找治疗OAB的新靶点。而SNM术后OAB患者的粪便及尿液菌群研究则相对较少,有国外学者通过采集19例OAB女性患者SNM手术前及术后3个月的尿液检测,发现前后尿液菌群结构相对稳定。这提示未来可以从肠道菌群-尿液菌群-代谢组学等方面探索SNM治疗难治性OAB的作用机制。

在临床研究方面,国内学者目前已经将SNM探索性应用于神经源性下尿路功能障碍、间质性膀胱炎及其他排便功能障碍。另外,脊髓损伤的患者所患有的神经源性膀胱多样症状,也提示了脊髓中枢的破坏对患者尿控影响也是多样的,笔者思考可否利用最新的功能影像学技术探索OAB患者尿控相关大脑结构-脊髓功能结构-盆底周围神经结构的整体变化,从整体上来观察难治性OAB患者中枢及外周神经的变化,在接受SNM治疗后这些变化是否得到了逆转。难治性OAB并不罕见,我们也将继续努力,通过总结更多的SNM相关的临床经验和科研探索,希望在临床上可以为更多的OAB患者提供医疗帮助。


文献来源:秦川,郝钢跃. 骶神经调节在难治性膀胱过度活动症治疗中的思考和展望. 国际外科学杂志,2023,50(07):442-446. DOI:10.3760/cma.j.cn115396-20230531-00154.


本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容,不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议。如平台信息被用于了解医学信息以外的目的,本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容,并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题,烦请权利人与我们联系,我们将尽快处理。