糖尿病性周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是导致糖尿病性周围神经病理性疼痛、足部溃疡和截肢的常见原因。因其治疗机制尚不完全清楚，故临床上对DPN的防治较为困难。有效的治疗可以降低DPN患者足部溃疡的发生率，减少截肢情况的发生，并有效缓解感觉和运动神经损害症状，改善患者生活质量。因此探求DPN治疗的新方法是临床工作的迫切需求。
脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）是指刺激电极安放于特定节段椎管的硬膜外间隙，通过电流刺激脊髓后柱的传导束和后角感觉神经元从而达到治疗效果的一种安全有效的微创疗法。近年来随着电刺激仪器小型化、智能化的发展，加之临床研究结果对SCS治疗效果的肯定，SCS的适应证愈加广泛，涉及多种不同类型的疾病，包括腰椎术后疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征、糖尿病周围神经神经痛、带状疱疹后神经痛以及外周血管疾病引起的慢性缺血性疼痛。本文围绕SCS在DPN中的应用进展进行综述，以期为临床治疗DPN提供新思路。
DPN是2型糖尿病最常见的慢性并发症之一，以感觉和运动神经功能损害为特征。近期DPN国际指南定义为“在排除其他因素的情况下，糖尿病患者出现的与周围神经功能障碍相关的症状或者体征”。其基本诊断标准包括：（1）糖尿病史；（2）存在周围神经病的症状、体征和电生理检查证据；（3）排除其他引起神经病变的疾病。DPN所致疼痛在肢体末端表现为对称性，分布在固定神经解剖区域，表现为烧灼样、枪击样、针刺样，夜间加重，并可伴有手套-袜套样感觉减退，晚期可出现皮肤溃疡。DPN发病机制尚未被完全阐明，但是普遍共识认为周围神经损伤、高糖代谢状态和微血管损伤机制是发病重要因素。
在高糖环境中，神经细胞内葡萄糖代谢紊乱，葡萄糖被转化为山梨醇，水分在细胞内潴留从而使神经细胞肿胀，进而在肢体解剖生理狭窄处造成神经卡压损伤；神经损伤后神经轴突内物质传递速度减慢，神经自我修复能力减弱，神经损伤进一步加重，形成一种恶性循环。另一方面，代谢产生的终末产物在神经周围蓄积导致神经自身柔韧度下降，使神经更加容易损伤。研究还发现多个代谢途径异常会产生有害代谢物，这些产物可直接损害神经。在信号通路传递方面，有证据表明，DPN时门控Na+、K+、Ca+、Cl+等通道发生改变，使神经元出现自发性放电，从而导致痛觉过敏。Li 等发现神经发生病理性损伤后，胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α 使周围神经元对炎性细胞敏感性增加。Bravo-Hernandez等发现作为抑制性神经递质的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体激活后，导致细胞内氯离子水平增加，引起细胞膜超级化参与伤害性反应的调控。
大量数据表明糖尿病患者发生外周肢体动脉粥样硬化和血管栓塞比例较高，不仅可引起远端肢体缺血坏死，而且可导致周围神经血供障碍而加重神经损害，进而出现疼痛表现。
以上各种因素相互作用，形成恶性循环，使得神经损伤进行性加重。因此在临床工作中针对DPN的各类诸如营养神经、活血化瘀、改善微循环、对症治疗等保守治疗方法的疗效乏善可陈。针对DPN患者的多处肢体解剖生理狭窄处受卡压的周围神经减压松解术的确为DPN的治疗带来了新的希望，可有效预防神经性溃疡并在一定程度上改善症状，但由于DPN发生发展机制的复杂性，临床上仍有大量患者疗效不佳。
SCS治疗疼痛的机制来自Melzack和Wall于1965年提出的“门控”理论，其核心观点为通过刺激脊髓背柱大的有髓神经纤维从而抑制无髓神经纤维伤害性刺激的传入，从而缓解疼痛。在“门控”理论中类似“闸门”的特殊结构起到至关重要的作用：在传导通路中，外周感觉粗纤维传导冲动兴奋T细胞周围的胶质细胞（SG细胞）使神经末梢去极化，产生T细胞的突触前抑制，“闸门”关闭；细纤维的神经冲动抑制SG细胞使神经末梢超极化，产生T细胞的突触前易化，“闸门”开放。SCS可能通过使“闸门”关闭来起到缓解DPN肢体疼痛的作用。
近期研究发现，SCS能调节神经元的兴奋性，调控局部神经递质的释放，尤其是GABA的活性，从而改变去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、谷氨酸等递质的产生及释放；这些递质的改变进而改变了肢体周围的血供、血氧饱和度和交感神经的兴奋性。另有研究指出，SCS可以使神经末梢去极化释放降钙素相关肽、一氧化氮等舒血管信号分子，而且可以刺激交感神经节前神经元释放GABA，从而激活胞外信号调节激酶和Akt激酶信号传导通路，引起舒血管相关因子的水平升高。这些证据都支持SCS能够起到改善肢体及周围神经血供的作用。
对SCS机制更深入的研究及在细胞因子调控、信号通路传导等方面取得的进展，将会为SCS临床治疗DPN提供更多理论支持和科学解释。
近年来SCS在神经调控治疗模式方面取得了巨大的进步，主要包括：（1）高频SCS（HF-10疗法）：刺激强度低于感觉异常阈值，患者不会有感觉异常，而且操作简易，术中无需进行唤醒测试，可有效缩短手术时间。在临床应用过程中发现，与传统SCS治疗相比，HF-10疗法在治疗腰椎术后疼痛综合征、神经根性病变导致的腰腿痛等方面的疼痛缓解率有大幅度提高。（2）高密度SCS：刺激频率介于传统SCS和高频SCS之间，但传递能量更多，振幅低于感觉异常阈值。研究发现，与传统SCS相比，经高密度SCS治疗的患者的疼痛缓解率和可接受性均优于传统SCS。（3）暴发式SCS：在传统SCS中电刺激一般采用强直低频，而暴发式SCS能够发出间歇暴发式脉冲，可明显减轻传统形式带来的感觉异常并对疼痛的缓解更加有效。
SCS技术系统方面的进步主要包括：（1）无线SCS系统：通过微接收器接受体外能量，甚至可以实现远程无线遥控。（2）SCS闭环系统：该系统具有自适应功能，能够精确控制刺激电流，并记录SCS诱发的复合动作电位，可形成调节负反馈；该技术在提高疗效和延长疗效时间上可发挥重要作用。
SCS电极植入方法的进步主要包括：（1）术中神经监测法：肌电图引导下电极植入，从而减少电极位置反复安放，同时有助于记录刺激强度。（2）感觉异常定位法：该方法可预知靶位平面的覆盖范围，方便测试电极转向永久植入。
经保守治疗无效的DPN患者，如果不具备周围神经减压适应证或神经损害已不能通过手术治疗，可以考虑进行SCS治疗。SCS能扩张肢体周围血管，改善周围神经微循环，有效缓静息痛，促进伤口愈合。有效的疼痛控制可进一步改善DPN患者的生活质量和一般情况。Liu 等使用同位素铊-201观察到，接受SCS治疗后DPN患者下肢微循环血运明显增加，疼痛缓解可使患者行走距离和时间增加、睡眠时间延长，从而大大改善患者的生活质量。Spincemaille 等研究发现，与药物治疗相比，SCS缓解DPN患者疼痛效果相当；SCS组2年保肢率为52%，药物组为46%。van Beek 等对48例接受SCS治疗的痛性DPN患者随访发现，术后5年80%的患者症状改善，55%的患者疼痛评分下降50%以上。2014年，Slangen 等研究发现，77%痛性DPN患者接受SCS治疗后随访6个月的疼痛缓解率为59%。
目前，经SCS治疗的DPN患者数量偏少，部分患者的疗效随时间而下降。相信随着对SCS治疗DPN机制的进一步阐明，SCS新模式、新技术的应用，以及大样本、前瞻性临床研究对其循证医学证据的累积，SCS在治疗PDN中的重要地位将得到进一步巩固并扩展神经调控技术的应用领域。
文献来源：汤天津,于炎冰,杨文强,王琦,李强,张黎.脊髓电刺激治疗糖尿病性周围神经病的研究进展[J].中华脑科疾病与康复杂志(电子版),2021,11(01):35-37.
