骶神经调节(SNM)作为膀胱过度活动症治疗的成功部分归因于根据最佳实践指南的理想的电极放置，和设备的理想编程，使其针对个体进行优化。很少有人注意到后者，尤其是在刺激脉冲宽度（PW）方面。PW被定义为单个刺激脉冲的持续时间，并且在SNM刺激中以微秒为单位。在电刺激的许多应用领域中观察到PW依赖性效应，包括脑深部电刺激、肠动力刺激、胃刺激和骨骼肌刺激。与SNM相关的一个例子是在帕金森病的脑深部电刺激中发现的，其中PW调节不同神经纤维的募集（激活或刺激），通过最大限度地抑制震颤，同时最大限度地减少刺激其他非目标神经的副作用，从而优化治疗。神经调节中的PW依赖效应源于募集的神经纤维的大小和数量的变化——更长的PW激活更小直径、更难刺激的神经元纤维，增加募集的神经数量。振幅也存在类似的现象，但在实践中，高振幅往往受到刺激强度的限制，导致患者不适。这一现象已被用于脊髓损伤患者的研究，长PW刺激能够刺激损伤水平以下的失神经肌肉。因此，PW依赖效应在神经调节中有很大的潜力(图1)。

图1：数字表示在PGI上做出每种反应的患者数量。黑线以下的区域是PGI‐I反应“无变化”或“较好”的患者，而黑线以上的区域是PGI‐I反应“较差”的患者。PGI‐I，患者整体改善指数。

    在SNM中，PW变化已经在转化动物模型中进行了研究。Cong等人在猪模型中证明增加PW可以增加膀胱容量。同时，Su等在多个动物模型中发现，PW降低的运动反应与标准PW的运动反应无差异。这些发现表明，PW可能会优化SNM。在这一领域的临床研究仍然有限，目前还没有基于证据的指南来适当利用PW(或任何其他SNM参数)。关于PW变化的专家意见和制造商建议包括对不适刺激或临床疗效丧失进行故障排除。已经对SNM治疗大便失禁的PW变化进行了研究，但在临床疗效方面没有可测量的变化。然而，通过匹配队列方法评估SNM的泌尿适应症时，作者发现PW变化对临床效果欠佳的设备进行故障排除/重编程有好处。

    本研究旨在确定PW变化对主观满意治疗的特定SNM患者组的影响。主要目的是确定对排尿日记参数的影响，次要目的是确定PW对生活质量结局、主观症状改善、患者报告的刺激感觉和设备参数的影响。

    这项单中心、前瞻性、随机、单盲、3×3交叉可行性研究获得了机构评审委员会的批准。符合条件的患者年龄≥18岁，主观上对InterStim II（型号3058）SNM治疗非神经源性尿急-尿频或急迫性尿失禁的稳定方案满意至少3个月。排除标准包括预期需要进行电极导线翻修或电池更换、通过非InterStim II器械进行SNM、妊娠和任何基础神经系统疾病。在整个研究中，所有基线时使用的与泌尿系统相关的药物都继续使用。

    受试者通过3个为期4周的区组进行研究，每个区组使用随机分配的三种PW变化——默认PW(210µs)、缩短PW(60µs)或延长PW(420µs)中的一种。选择PW持续时间代表当前InterStim II器械的范围。默认PW充当安慰剂区组，因为所有患者在基线时均使用默认PW。PW对患者设盲，但对进行设备程控的研究者未设盲。

    入组时，患者完成3天基线排尿日记;经验证的生活质量和症状严重程度量表（泌尿生殖系统痛苦量表‐6 [UDI‐6]，尿失禁影响问卷‐7 [IIQ‐7]，国际尿失禁咨询简表[ICIQ‐SF]，患者严重程度总评量表[PGI-S]）;以及设备问询。设备评估期间收集的数据包括患者的首选方案和一个备选方案(振幅，感觉的定位[阴道，阴囊，会阴，直肠，尾骨，臀部，和其他]，感觉描述[轻拍，嗡嗡声，抖动，搏动，振动，刺痛，和其他]，以及1-10级的感觉强度)，估计电池寿命和阻抗值。

    在每个随机分组后的2周内，参与者完成3天的排尿日记，在数据收集之间，可以在2周内消除先前设备设置的影响。每个组结束后，参与者接受相同的设备问询，并在基线时验证器械完成情况，并添加了患者整体改善指数(PGI‐I)。鼓励参与者保持指定的研究项目(电极配置和PW)不变。但是，如果患者需要解决不适或其个人偏好，振幅调整和替代程序仍然可用。

    主要结局是尿频的变化，这需要18个样本量来检测2.25个每日排尿量的平均差异，80%把握度建模为一组2对t检验，α 0.0083（标准PW与延长PW，标准PW与缩短PW），并假设每对测量值之间的相关性为0.4。根据正态性(经Shapiro-Wilk检验验证)，采用汇总为均值(SD)或中位数(IQR)的连续测量值进行统计分析，和分类变量计数(%)，方差分析用于分析PW和正态连续测量之间的关系(非正态的Kruskal-Wallis检验)和Fisher's Exact分析PW和PGI结果之间的关系。数据以R (v3.5)进行分析，p<0.05为显著性。

    所有18名参与者均完成了研究，无不良事件或并发症。平均年龄为68.8岁，77%接受SNM治疗急迫性尿失禁，其余为尿急-尿频，SNM治疗的平均持续时间为4.4±4.06年。共有10名患者因COVID-19大流行延长或延迟了一或多个4周的住院时间，影响了日程安排。研究方案的其他方面没有因大流行而改变。大多数参与者在整个研究中保持相同的方案，有6名患者(10%)选择在他们的研究的一部分使用替代方案。所有受试者在研究区组期间均耐受替代PW，未报告不适刺激，也未对PW进行早期调整（表1）。

    PW变化对整个研究样本的排尿频率或其他排尿日记参数没有显著影响(表2)。根据设备评估，PW变化也未显著影响总体研究样本的QOL或症状严重程度（表2）。与标准PW相比，使用替代PW通过PGI‐I评估的患者报告改善无显著差异（p= 0.842）。然而，延长PW是唯一没有患者报告泌尿系统症状恶化的设置。

    在根据PGI‐I和排尿日记参数的客观测量值对患者报告的结局之间的相关性进行的子集分析中，将使用替代PW报告“好得多”或“非常好”的患者与使用相同PW报告“稍好”或更差的患者进行比较。报告“好多了”或“非常好”的缩短PW组患者的排尿频率从7.35次/天显著降低至5.15次/天（p=0.026）。报告“好得多”或“非常好”的延长PW患者的尿频（8.5至5.6次排尿/天，p=0.005）和夜尿（2.16至0.4次发作，p<0.001）显著减少。

    在研究结束时，对患者的随机分组进行揭盲，并提供继续接受标准PW或替代PW。然后，他们在他们的泌尿科医生的指导下回到了常规的随访间隔/常规临床护理。61%(11/18)的参与者选择标准PW, 11%(2/18)的参与者选择缩短PW, 27%(5/18)的参与者选择延长PW。在排尿日记参数的亚组分析中，选择替代PW的患者与选择标准PW的患者相比(表3)，排尿频率显著降低-2.23(2.32)次排尿/天(p=0.015)。

    使用替代PW设置时，发现设备参数发生了几项显著变化（表4）。替代PW和标准PW在感觉阈值的中位刺激振幅（mV）存在显著差异（p=0.016），缩短PW需要较高的中位振幅才能达到感觉阈值，而延长PW仅需要较低的振幅就能被感知。患者报告的刺激强度在PW设置中没有显著差异，刺激的质量/感觉或刺激的定位也没有显著差异。然而，报告的刺激质量与基线相比确实发生了变化，缩短PW组为50%，延长PW组为46.7%，有趣的是，安慰剂-标准PW组为64.3%。同样，报告的刺激位置也较基线发生了变化，缩短PW组为54.5%，延长PW组为42.9%，安慰剂-标准PW组为42.9%。

    PW设置变化影响设备参数（表5）。将8840程控仪给出的电池寿命范围转换为平均电池寿命（范围中点），以便于与新HH90器械给出的平均电池寿命估计值进行比较。在3例患者中，尽管设备功能正常，但仍无法可靠地获得电池寿命估计值——将其从计算中排除。电池寿命变化（随机PW分组的预期电池寿命减去入组时的预期电池寿命）在缩短PW时显著增加2.35 [-1.5至6.25]个月，但在延长PW时减少3.5[-10.6至1.5]个月（p=0.008）。每次设备询问/程控/研究访视时均评估设备功耗（PW[µs]x刺激振幅[mV]）。与基线相比，缩短PW消耗的功率显著低于标准PW或延长PW（p<0.001）。PW变化时，电极阻抗未发生显著变化。

    在SNM中利用PW变化，与许多替代编程设置一样，仍然是一个有待研究的领域。SNM的编程是维持疗效的重要部分。几项研究表明，重新编程访视是SNM后治疗的一个非常常见的部分。一项单机构前瞻性研究指出，在成功治疗的前2年内，平均重新程控率为2次访视，最佳电极导线放置未改变这一点。现在，SNM患者编程器的某些版本包含多达7种电极配置供患者选择，因此，供应商提供排除电极配置变更以外的故障的扩展工具可能变得更加重要。特别是在PW参数方面，国际尿失禁协会目前的建议表明，替代参数的持续成功只是传闻。考虑到缺乏严格的前瞻性研究来评估SNM中的最佳“剂量”，对于在各种SNM应用中哪些参数可能是“最佳”的，存在明显的知识缺口。本研究是首次前瞻性评价替代PW设置治疗泌尿系统疾病的研究。

    关于主要结局和次要结局，改变PW未在排尿日记参数、生活质量结局、症状严重程度或患者报告的总体研究样本刺激特征方面产生任何显著差异。然而，正如预期的那样，与标准PW或延长PW相比，缩短PW增加了预期电池寿命，并使用了更少的功率。同样，尽管可感知的刺激强度和质量没有变化，但缩短PW需要更高的刺激振幅来满足感觉阈值。这些技术发现与电刺激的神经生理学原理相一致，电刺激与募集(动作电位)阈值和膜去极化有关，这是由离子(电)电荷运动引起的——类似于用较短时间的高流速填充一个桶，和用较长时间的低流速填充一个桶。

    这些结果反映了SNM动物模型中的发现，例如Su等人的结果，证明在使用标准PW或持续时间为20%的PW诱发的绵羊中对SNM的运动反应没有差异，PW需要更高的振幅x2-4才能达到运动阈值。Su等人的其他工作发现调整刺激率有类似效果，PW为标准PW持续时间的1/7，成功地降低了膀胱收缩频率，衰减无差异。总之，在本研究中观察到的临床疗效没有变化的情况下，临床上对SNM的这种调整可以实现电池寿命和设备寿命的增加。

    PW变化的应用对SNM故障排除似乎也很有用。在之前的回顾性研究中，作者发现改变PW（在大多数情况下缩短了持续时间），对于临床疗效丧失、疼痛刺激或刺激定位改变的患者，SNM治疗获得了改善。这是相关的，因为Siegel等人发现5年内SNM手术翻修的最常见原因是刺激的不良改变(22%)和临床疗效丧失(13%)。因此，显然需要基于证据的SNM故障排除。PW变化可能是值得进一步评估的工具，如亚组分析表明，替代PW组“好得多”或“非常好”的患者尿频显著改善。39%的患者在研究结束后选择继续使用替代PW，他们的尿频减少，进一步支持了这一观点。综上所述，我们需要更好地了解特定的SNM参数，它们对神经靶点的影响，以及它们的特定生理效应。

    考虑到现有证据，确定哪些患者最有可能从替代PW中受益，以及是需要延长PW还是缩短PW，仍然是一个重要的考虑因素。在本研究中，更多的患者倾向于延长PW，而在作者先前的回顾性研究中，缩短PW似乎最有效。这种差异可能与重新程控的适应症有关——在研究中重点关注延长PW的疗效，而倾向于缩短PW的不舒服刺激。

    有趣的是，这项前瞻性研究并没有发现PW变化对刺激定位/强度的影响，正如回顾性研究和制造商所建议的那样。值得注意的是，本研究纳入的是对SNM满意的参与者，这与回顾性分析中的对治疗不满意的研究样本有很大的不同。可以假设这些研究之间差异的根本原因(患者敏感性，SNM 适应症，总体满意度，其他合并症等) ;然而，值得注意的是，在前瞻性试验中，PW的改变并未对患者、设备或治疗效果产生任何不利影响。此外，没有患者报告使用替代PW时刺激不适，也没有患者报告随机分配至延长PW时症状恶化。

    本研究的优势包括其随机、前瞻性、单盲研究设计和标准化验证问卷的使用。此外，所有的周期都足够长，以便在之前的设备设置和数据收集之间有一个2周的洗脱期。该研究的局限性包括样本量相对较小(尽管统计上是适当的)，以及患者使用了替代方案(如果需要)，尽管鼓励继续研究项目，但一些患者确实使用了其他程序(不到10%的数据)。

    本研究得到的结果是有希望的，并开始阐明SNM可能从优化刺激参数中获得的潜在好处。本研究可能会在更大的多中心前瞻性研究中重复进行，以验证其研究结果，并确定其他可能无法在本文所述的小型前瞻性研究中检测到的益处。获得的知识可能不仅使新植入的患者通过优化其治疗受益，而且使那些SNM不满意且需要故障排除的患者受益。未来的方向可能包括使用替代PW治疗神经源性膀胱或非梗阻性尿潴留等适应症，迄今为止尚未对其进行探索。

    在一组主观满意且基线时对SNM反应良好的患者中，SNM治疗尿急-尿频和/或急迫性尿失禁的总体有效性未因PW变化而改变。然而，许多患者在研究完成后选择了替代PW，并在此过程中取得了显著的尿频改善。由于PW变化会影响刺激振幅感觉阈值并通过设备功耗影响预期电池寿命，因此需要进一步研究 SNM参数以更好地定义如何最好地优化患者的治疗和设备。