研究目的：心血管控制受损的潜在病因有很多，从慢性压力到神经退行性疾病或中枢神经系统损害。自1959年以来，脊髓刺激(SCS)已被报道可调节血压(BP)、心率(HR)和心率变异性(HRV)，但诱导靶向心血管（CV）变化以减轻异常血流动力学的特定刺激部位和参数仍不清楚。为了研究SCS调节CV的能力和参数，我们回顾了使用SCS且报告了HR、BP或HRV结果的临床研究。

研究方法：通过MEDLINE、Embase和PubMed数据库进行了基于关键词的电子检索，最后一次检索日期为2023年2月3日。纳入标准为有无接受SCS干预的受试者的对照研究，且报告HR、HRV或BP结果。排除非英语研究、会议摘要及SCS与非SCS干预比较时未报告SCS独立效应的研究。绘制结果进行目测分析。当可行时，提取受试者特定的刺激参数和效应，并使用普通最小二乘回归进行定量分析。

研究结果：本综述共纳入59项研究；51项研究通过植入/经皮电极提供有创的SCS治疗。8项研究使用了无创经皮电极。我们发现大量报告显示，颈椎、高位胸椎和中低位胸腰椎SCS会增加静息BP，而颈椎/中低位胸腰椎SCS会降低BP。SCS的位置对HR和HRV的影响尚不明确。由于许多出版物中的参数报道不充分，我们无法分析刺激参数。

结论：我们的研究发现CV神经调节，尤其是BP调节，SCS是一个有前景的前沿领域。为评估SCS能否做CV的治疗方式，进一步进行更大的随机对照研究及详细的SCS参数报告是必要的。

    补充数据表S4总结了对血压失调个体的压力测试研究。SCS在通过增加BP纠正低血压异常方面取得了一致的结果(图4a)。在所有的SCI研究中(共7项)，T9-S4节段的SCS可增加直立应激试验(OSTs)中的血压，并且在4项研究中OH相关的心动过度降低。一项研究显示在L2-L5节段行SCS，OSTs期间心率反应显著降低。还有研究报告，T7-T9节段的SCS也会增加OSTs期间的SBP、DBP和MAP。除了SCS的即时纠正效果外，有研究称，每日给予T11-S4节段的SCS作为训练干预，以修复CV系统，使得OSTs在没有ESCS的情况下不会导致BP降低。最近，一种能向T12-L5脊髓节段提供连续刺激的闭环控制的神经假体被证明可以通过动态调整刺激强度来减少OST期间的BP异常。在一例MSA患者中也发现了神经假体对OST期间SBP的类似的调节作用——可以减少SBP的降低。在一例经历OH的非典型帕金森病患者中报告，OST期间刺激C1-C5节段可以增加BP和HR。

    3项SCI研究报告了SCS可缓解AD发作期间BP的病理性升高(图4b)。一项病例系列发现，5例患者行L2-S5节段SCS干预，其中4例(80%)患者能根除AD发作，且2例患者可以停用降压药。在一例案例报道中发现T7-T9节段的TSCS可以增加OH期间的BP，降低AD期间的BP，并且可以降低AD相关的反射性心动过缓。另一项病例系列研究中发现，ESCS刺激T11-L5节段可以减少AD相关的BP升高和反射性心动过缓。

    虽然研究表明SCS有持续的减轻心绞痛的作用，但这种作用似乎与CV指标的改变无关。在11项SCS治疗心绞痛的研究中(刺激节段为T1-T3)，有8项研究(73%)在运动负荷试验或多巴酚丁胺负荷试验时未发现HR和BP的显著改变。一项纳入24名难治性心绞痛受试者的前瞻性随机对照研究也报告了症状限制HR和SBP之前无差异。8项研究中只有3项(36%)报告了在运动高峰和最大负荷时收缩压升高，仅一项研究报告了心绞痛时心率升高。3项研究在心房起搏期间(图4d)，SCS在一项研究中增加了起搏耐受性，在2项研究中的1项研究降低了在停止刺激时触发心绞痛的起搏频率的动脉血压。

    3项研究报告了无自主神经失调的个体中，自主神经系统激活时相矛盾的SCS依赖性HR及BP效应。其中一项涉及不同适应症患者的SCS研究发现，刺激C5-C6、C8-T3、T4-S5脊髓节段可限制交感神经激活和化学副交感神经抑制引起的HR增加。在用冷加压试验(CPT)激活交感神经的过程中，刺激疼痛患者的T1-T3或T5-T7脊髓节段未发现HR的SCS依赖性效应。同样的疼痛研究报告了CPT期间T5-T7节段的SCS对MAP影响存在相矛盾的结果，一项研究报告会增加平均动脉压(MAP)，而另一项研究未发现MAP显著变化。受刺激的脊髓节段及对SNS激活的影响如图4e所示。

    不考虑递送途径(即ISCS, ESCS, TSCS)的情况下，在59项研究中，只有37项(63%)完整报告了刺激参数(强度、频率、脉宽)，而11项(19%)部分报告了刺激参数(至少一个参数)。余下11项研究未报告任何刺激参数。在所有研究中，刺激强度均增加至达到预期的治疗效果或达到不适的阈值。所有研究均未讨论选择所用刺激频率和脉宽的原因。根据SCS递送方法和适应症，50项ESCS研究中只有29项(58%)报告了所有刺激参数；心绞痛研究报告的刺激参数最不详细，20项研究中仅有5项(25%)报告了全部刺激参数。相比之下，21项神经创伤/神经变性研究中有18项(86%)和11项疼痛研究中有9项(82%)报告了完整的刺激参数。报告的参数大部分有重叠(图5)。由于文献报道有限，没有确定的ESCS参数组合能诱发特定的BP、HR或HRV结果。TSCS参数的报告更为一致——8项研究中有7项(88%)报告了所有参数。

    尽管大多数研究没有充分报告参数，但我们能够从9项研究中提取参与者特定的刺激强度(V)、频率(Hz)和脉宽，以及参与者的特定结局。共提取了27个BP和HR数据点。未观察到刺激参数和HR效应的明显相关性。然而，如图6所示，较短的脉冲宽度似乎会降低BP，而较长的脉冲宽度会增加BP。这一点通过对可用的具有统计学显著性的脉冲宽度和频率系数进行普通最小二乘回归得到证实。

    本综述表明，SCS是调节CV功能的可行选择，在神经损伤(如SCI)或神经退行性病变(如MS、帕金森病)患者中记录的纠正血流动力学不稳定的效果最显著。从机制的角度来看，我们小组最近的一篇综述表明，SCS在调节CV功能方面的急性(实时)效应可能是通过激活躯体自主神经反射介导的。SCS刺激多个神经背根，并优先招募大直径神经纤维。脊神经后根切断实验表明，背根的激活引起交感神经节前神经元的调节，而不直接激活背柱、椎管内或背角神经元。SCS依赖性交感神经节前神经元的选择性兴奋或抑制可分别增加或减少血压。

    不同脊髓节段的SCS似乎可以调节静息血压。我们发现脊髓节段(颈段、高位胸段和中低位胸腰段)的三峰分布与静息BP升高有关，脊髓节段(颈段、中低位胸腰段)的双峰分布与静息血压降低相关。值得注意的是，由于电极放置位置是基于最初的临床适应症确定，而不是为了调节CV，所以该研究发现具有局限性。例如，心绞痛研究(n=20)在T1-T3脊髓节段放置电极，这可能是由于心脏内脏脊髓传入纤维和心脏痛觉传入纤维沿固有脊髓路径的内脏躯体性汇聚，其分支位于上胸廓区域。

    据报道，几乎所有脊髓节段的SCS都会降低静息HR，颈中段、高位胸段、低位胸腰段/骶尾部刺激似乎会增加静息HR，但这些结果尚不明确。大多数研究未报告SCS期间的静息HR变化。同样，在大多数报道的脊髓节段中，SCS对LF/HF、LF和HF的影响在很大程度上是不确定的。刺激颈胸段脊髓似乎对HRV成分没有影响，而胸腰段/骶神经刺激似乎对HRV有复杂和不一致的影响。这些发现受到适应症特定脊髓节段靶点的影响。

    本研究表明，SCS对CV系统的作用具有状态和病理依赖性，仅在病理状态下对HR和BP产生纠正作用。在心律失常（室性心动过速和心动过缓）等病理状态下，SCS分别减少了发作次数和增加了HR。在参与者没有病理性血流动力学状态的研究中，SCS不会引起异常变化。现有证据支持中低位胸腰段SCS和可能的高位颈段SCS可以调节病理性BP的增加(AD)和降低(OH)。在立位应激状态下，短暂的血压下降通常是通过近瞬时的压力感受器激活和随后的下肢血管收缩来纠正的。OH研究显示，低位胸段和腰骶段的SCS(图4)可增加立位应激时的血压，因此不支持最近报道的“血流动力学热点”的血压调节机制。腰骶部SCS靶向无交感神经节前神经元的脊髓区域，并可能刺激基于中间神经元的神经传递，导致血管收缩和BP正常化。在SCI和MSA的病例报告中，使用神经假体压力反射系统可以在立位应激时近实时的立即增加BP，有效减轻OH的严重程度。

    T6节段及以上的脊髓损伤通常表现为AD。在没有适当的脊椎上控制的情况下，伤害性刺激(如，膀胱或肠道扩张)后，胸腰段交感神经节前神经元激活和下游血管收缩导致血压的病理性升高。胸腰段TSCS也能降低AD期间BP的升高，假设刺激激活局部大直径传入神经，并闸门控制伤害性刺激。同样，有报道称腰骶部eSCS可减轻AD，这可能是由于ESCS驱动的长上行固有脊髓神经元的抑制。虽然只有3项研究报道了SCS对AD的纠正作用，但这些研究支持基于SCS的AD治疗的持续研究和发展。

    在没有心血管疾病的患者中，SCS的作用不那么有说服力。已发表的文献表明，T1-T3节段SCS的抗心绞痛作用似乎不太可能是由于压力测试期间CV阈值的改变，压力测试通常用于确定心绞痛发作阈值并间接评估CV系统对CV需求增加的反应如何。虽然SCS延迟心绞痛发作，但在最大负荷或运动峰值时，它不会增加HR或BP。SCS可能通过不同脊髓节段的刺激减弱交感神经激活和副交感神经抑制过程中对HR的影响，但证据仅限于一项专门的研究。在没有自主神经失调的个体的交感神经激活过程中，由于少数研究报告了相互矛盾的HR或BP效应，因此无法得出合理的结论。

    引起特定CV应答的明确刺激参数尚未确定。许多研究未在其研究方法中报告完整的刺激参数。然而，对少数受试者的分析表明，短脉宽降低BP，长脉宽增加BP，更高的刺激强度与BP增加相关。

    在大多数研究中，刺激强度是通过实验性的递进增加直到达到预期效果或主观终点来确定的，刺激频率和脉宽的选择则是基于临床适应症。例如，心绞痛研究使用45-100Hz；疼痛研究使用50Hz，AD使用30-65Hz。即使疼痛缓解和抑制AD的潜在机制可能是通过低频刺激调节神经元闸门控制和阻断伤害性刺激，但在OH中引起血压升高的机制尚不清楚。

    影响参数选择的另一个因素是当前干预的方式；TSCS倾向于较长的脉冲宽度(~1ms)，而ESCS的脉冲宽度倾向于<500μs。Lee等人发现编程脉冲宽度可以增加和控制背柱纤维招募的空间选择性。这也可以解释BP的脉宽依赖性变化(图6)；然而，需要更多的研究来证实这些结论。TSCS可能需要更高的脉冲宽度才能充分穿透皮肤并刺激脊髓。

    本综述的主要局限性是纳入研究的多样性(关于适应症、研究设计、样本量和混杂因素)。不同研究类型(如，案例报道与随机对照试验)之间的证据强度没有被分析——大多数研究是治疗前后对照研究、案例报道和病例系列研究，仅有4个小型随机对照试验。此外，大部分研究的样本量都很小，特别是最近在SCI患者中进行的SCS研究。

    关于研究方法的报道，许多研究未提供完整的刺激参数，因此无法定量和直观地描述参数组。同样的原因，我们无法分析其他参数，如触点配置、电流方向和脉冲波形，而这些均有可能影响结果。未来可能更需要比较SCS设备电荷输出的研究，而这正是大多数研究中所缺少的。

    最后，不同SCS适应症间结局的差异有几种可能的解释。药物，特别是那些具有负性肌力和变时性反应的药物，如抗心肌缺氧药物，可能会改变BP、HR和HRV，从而减弱或消除SCS的作用，导致不确定的结果。不幸的是，由于受试者联合用药的报告不一致(如，心绞痛研究报告了是否继续使用抗心绞痛药物，但大多非心绞痛研究未报告药物)，因此未分析这部分影响。关于HRV，两项研究均承认功率谱中SCS引起的伪影可能会影响HRV的计算。这可以在下采样之前使用低通滤波器来解决。

    这篇综述的重点是评估SCS刺激节段对BP、HR和HRV的影响，以及激发这些效应所需的刺激参数。我们试图确定几个潜在的整体和特定适应症的靶脊髓节段，包括刺激时可以改变静息HR或BP的节段，以及可以在生理应激期间调节CV反射激活的节段。目前的文献表明，SCS可以增加和降低静息时的BP，而这些效应可通过在不同脊髓节段的不同刺激参数来诱发。已发表的文献也支持使用SCS通过适当升高和降低BP来调节BP的病理性升高和降低。目前SCS对HR和HRV的调节作用尚不清楚。

    不幸的是，由于报告不足，我们无法明确产生特定干预效果的刺激程序组。目前，SCS对CV系统的影响可以通过多种参数组合来实现。未来研究的目标应该是增加样本量和刺激适应症，以便更好地确定整体和特定适应症中产生CV效应的全部脊髓节段，http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkyODM5ODY2MQ==&mid=2247490633&idx=1&sn=327add4e2f66c6440d31e6fa21147f29&chksm=c2183063f56fb97560a72b1163bee900d9fa626127b61881986866fcbb70b271f960b2a29923&token=666503469&lang=zh_CN#rd并评估不同刺激参数对CV的影响。此外，需要报告完整刺激参数的随机对照试验提供更有力的支持证据，以得出更具体的结论。